[发明专利]肽衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及通过对类阿片(opioid)受体等作用，具有止痛等药理效应的肽衍生物。

技术背景

七十年代前期，与吗啡等类阿片相结合的类阿片受体就已被证明在自然界存在。类阿片受体现在大致分为μ、δ和κ3种。吗啡主要作为兴奋剂作用于μ受体，并具有止痛、抑制肠管运动、抑制呼吸等药理效应。

1975以后，相继发现了能与类阿片受体相结合的内因性吗啡类物质。至今所发现的这类物质全部是肽类，总称为止痛性肽或类阿片肽。类阿片肽的药理效应基本上被认为与吗啡相同，由于是体内原本存在的物质，因此认为可制成比吗啡更具安全性的药剂。但天然的类阿片肽有体内平衡的问题，因而还不能作为药品使用。

80年代，从青蛙皮肤内分离出含D型丙氨酸的翠雀吗啡，其脑内施用的止痛效果约为吗啡的1000倍，而且在体内较稳定。后来，又制成了含D型氨基酸的合成类阿片肽。特别期待这种对κ受体选择性高的合成的类阿片肽可作为无麻醉作用的止痛药，并且进行了临床试验，从效果、可能由来自于κ兴奋剂的副作用、以及经济效益方面考虑，它作为药品的可能性值得怀疑。

而且，这些合成的类阿片肽作为口服剂来使用是困难的。例如不能代替近年来广泛使用的，作为治疗癌症疼痛药硫酸吗啡的慢释放口服剂-MS昆陈(コンチン)，这种药每天的用药量已增加至以克为单位，有时会很难服用，而且还发现了具有可能是由组胺游离作用引起的发痒等副作用，因此中止使用是在所难免的。这样，就期望制造出比吗啡更具安全性，而且更有效的代替药。

发明概述

本发明的发明者们为了解决上述课题，努力地探索具有优良止痛效果以及可经口服的类阿片肽衍生物。结果发现了以L-Tyr-(L或D)-Arg-Phe为基本骨架的、在N末端含有脒基的寡肽衍生物以及保持其盐的特性的肽衍生物，完成了本发明。即本发明的肽衍生物可用下式表示：实施本发明的最佳方式：

在上式中的取代基团中，Q代表D-Arg(D-精氨酸残基)或者L-Arg(L-精氨酸残基)；R¹代表氢原子或者C_1-6(碳原子数目为1-6的)烷基。其中优选的是Q为D-Arg、R¹为氢原子的化合物。R²表示氢原子、C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷酰基，或者表示芳羰基。芳基、烷酰基、或者芳羰基可以是例如取代或非取代的苯基，优选的是非取代苯基等芳基；乙酰或丙酰基等烷酰基；或者苯甲酰基等芳羰基。

X表示-OR³、-NR⁴R⁵、或者NR⁶-CR⁷R⁸R⁹中的任何一个。R³表示氢原子或者C_1-6烷基，R⁴表示氢原子或者C_1-6烷基。R⁵表示羟烷基或者被磺酸取代的烷基。羟基或者磺酸基在烷基的任何一个位置上取代均可，而优选的是末端取代的烷基。R⁴和R⁵与它们取代的氮原子一起表示五元或六元含氮饱和杂环，该杂环可以含2个以上的氮原子。例如，对于-NR⁴R⁵可以用1-哌嗪烷基、1-吡咯烷基、或者1-哌啶烷基等。

还有，用X表示NR⁶-CR⁷R⁸R⁹的情况下，R⁶表示氢原子、C_1-6烷基、或者被苯基等的芳基取代了的C_1-6烷基(芳烷基)。至于芳烷基，可以是苄基等。R⁷表示氢原子、羧基、用酯羰基或乙酯羰基等的烷氧基取代了的羰基、取代或非取代的氨甲酰基、羧基取代了的C_1-6烷基、取代或者非取代的氨甲酰基取代了的C_1-6烷基、或者表示具有被C_1-6烷氧基取代了的羰基的C_1-6烷基。