[发明专利]5－羟色胺5－HT1A和多巴胺D2受体配体

说明书

发明领域

本发明涉及新的4-苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物。由于对中枢5-羟色胺5-HT_1A和多巴胺D₂受体均有作用，上述新化合物可用于治疗某些精神和神经疾病。

发明背景

在国际专利申请WO92/03426中，公开了一类在4-位具有苯基，萘基或喹啉基的和在1-位具有N-芳基取代的氨基甲酰烷基或N-芳基取代的脲基烷基的哌嗪衍生物。据称上述化合物显示出对多种受体，如5-HT₂，5-HT_1A，α和多巴胺受体的亲和性。

EPAl 0376607涉及作为部分5-HT_1A激动剂的某些1-[4-(3-吲哚基)丁基]-4-(2-羟苯基)哌嗪类化合物。

EPA1 0526434在一系列其它的化合物中，公开了1-[(4-苯基-哌嗪-1-基)-C_2-6烷基]-苯并咪唑-2-酮类化合物，据称，它表现出5-HT_1A激动剂活性和5-HT_2A拮抗剂活性。

US专利3，374，237公开了一组1-苯基-3-(4-苯基-1-哌嗪基-C_2-4烷基)-2-咪唑烷酮类化合物，据称它可用作镇静剂，但并未提供任何试验数据。FR专利1 394 708和1 513 604分别描述了在哌嗪基4-位没有苯基取代基的类似的化合物，并且说明了它们分别具有镇静和精神药理学性质。

AU专利15658/83公开具有抗高血压作用的3-(4-苯基-1-哌嗪基-C_2-4烷基)2内酰脲类化合物。

WO92/00282涉及US专利3，374，237中为1-苯基-3-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丁基]-2-咪唑烷酮类化合物的一小组化合物，它在咪唑烷酮环1-位苯基取代基的2-位任选具有氯原子和在其它苯基取代基的2-和/或3-位上具有甲氧基或乙氧基取代基。这些化合物具有多巴胺能作用。

对已知的5-HT_1A部分激动剂例如丁螺旋酮，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮，吉吡隆，4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-2，6-哌啶二酮和伊沙匹隆，2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物的临床研究，表明5-HT_1A部分激动剂可用于治疗焦虑症如一般性焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11)。临床前研究表明完全的激动剂可用于治疗上述与焦虑有关的疾病(Schipper,HumanPsychopharmacol.，1991，6，S53)。

临床和临床前证据表明，5-HT_1A激动剂在治疗下述疾病方面有有益作用：抑郁，冲动控制障碍和酗酒(van Hest，Psychopharmacol.，1992，107，474；Schipper等人，Human Psychopharmacol，1991，6，S53；Cervo等人，Eur.JPharmacol.，1988，158，53；Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11；Grof等人，Iht.Clin.Psychopharmacol.，1993，8，167-172；Ansseau等人，HumanPsychopharmacol.1993，8，279-283)。

5-HT_1A激动剂和部分激动剂抑制雄性小鼠内隔离-诱导的凝集，这表明这些化合物可用于治疗凝集(Sanchez等人，Psychopharmacology，1993，110，53-59)。