[发明专利]一种立体选择性合成对映体纯3－氨基－1,2－二取代吡咯烷的方法

权利要求书

1.一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，结构式为，R为C₁～C₈烃基、苄基或对-甲氧基苄基，其特征在于反应步骤如下：

步骤1：(S)-苹果酸与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时，减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时，减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物(2)，所说的伯胺为甲胺、苄胺或对-甲氧基苄胺；

步骤2：化合物(2)在酸性条件下用甲醇或乙醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得化合物(3)，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；

步骤3：化合物(3)在乙醚或四氢呋喃中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后得化合物(4)

步骤4、化合物(4)在四氢呋喃中与格氏试剂于-78℃～-68℃下反应2～4小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得由R定义的化合物(5)其中R的定义同上，所说的格氏试剂为由C₁-C₈的碘代、溴代或氯代烃、苄基卤或对-甲氧基苄基卤与金属镁制成的格氏试剂；

步骤5、化合物(5)的二氯甲烷溶液在无水四氯化钛或三氟化硼合乙醚催化下，用三乙基硅烷在-78℃下还原15～24小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得化合物(6)，其中R的定义同上；

步骤6：化合物(6)在钯-碳催化下、在甲醇或乙醇中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(7)，其中R的定义同上；

步骤7：化合物(7)与四氢铝锂在乙醚或四氢呋喃中，在35℃～67℃下反应2～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物(8)，其中R的定义同上；

步骤8：化合物(8)在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂4-二甲氨基吡啶存在下与一种磺酰氯于15℃～35℃下反应15～28小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得由R和X定义的化合物(9)，其中R的定义同上，所说的磺酰氯为对-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯，X为对-甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基，所说的碱是叔胺；

步骤9：化合物(9)与叠氮化锂或叠氮化钠在二甲基甲酰胺中于40℃～80℃下反应30～60小时，加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(10)，其中R的定义同上；

步骤10：化合物(10)在乙醚或四氢呋喃中，35℃～67℃下用四氢铝锂还原3～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到目标化合物(11)，其中R的定义同上。

2.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤1中所述的伯胺为苄胺。

3.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤2的反应条件为45℃～55℃下反应5～6小时。

4.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤5中所述的格氏试剂为碘甲烷或氯甲烷或溴甲烷与金属镁制成的格氏试剂；且化合物(5)中的R为甲基。

5.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤6的反应条件为1atm氢气氛、20℃～25℃下反应24小时。

6.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤7中的反应条件为在四氢呋喃中，65℃下反应3小时。

7.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤8中所述的碱为吡啶或三乙胺，所说的磺酰氯为甲磺酰氯，化合物(9)中的X为甲磺酰基。

8.如权利要求1所述的一种立体选择性合成对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的方法，其特征在于步骤9的反应条件为在50℃～60℃下反应42～44小时；步骤10中化合物(10)在四氢呋喃中，65℃下反应4小时。