[发明专利]通过与聚吡咯甲酰氨基萘衍生物连接提高生物活性化合物的生物药效性

说明书

本发明涉及改善生物活性化合物的系统生物药效的方法，聚吡咯甲酰氨基萘酸衍生物及它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用。

所有药物的治疗效果受到影响它们生物药效的不同参数的强烈影响。例如，对于一些非常有希望的细胞毒剂如Paclitaxel^，也被认为是紫杉酚和喜树碱类似物，在水中极低的溶解性迫使临床医生使用赋形剂如乙醇和带有显著毒性的Cremofor^，并采用很长的输液时间。因此，在治疗中需要能够将这类分子溶解于水性介质，特别是在生理条件下和/或以活性形式缓慢释放药物，而不是迅速达到峰值及通常的毒性浓度的体系。而且，强蛋白结合也能够防止活性物质代谢失效和很快排泄。

因此，作为第一个目的，本发明涉及改善生物活性化合物X系统生物药效的方法，该方法包括提供与下式(I)载体基团结合的活性化合物X或其药物上可接受的盐：其中R是酸性基团；m是整数1-3；n是0或整数1-3；A是可酶催化水解的间隔基。

本发明的另一个目的是提供式(II)所示的新化合物及其药物上可接受的盐，其中R，X，m，n，和A如上定义。

本发明的再一个目的是提供含有至少一种作为治疗活性剂的式(II)化合物或其药物上可接受的盐(定义如上)，和药物上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。

式(I)或(II)化合物中的生物活性化合物X，例如，可以是taxane化合物，喜树碱化合物，表鬼臼毒素化合物，蒽环类化合物，偏端霉素化合物，神经酰胺化合物，苯甲酰基甲醇，四氢S和氢化可的松；或它们药物上可接受的盐。如果在化合物(I)或(II)中，在萘部分有两个或多个酸性基团存在，则它们可以相同或不同，优选的是相同的，例如，从下列基团选取：磺酸，羧酸和膦酸。R取代基可以在萘环的每一个或同时两个芳基部分上。

式(I)或(II)化合物中的可酶催化水解的间隔基A可以是，例如：a)-Y-CO-，其中Y是C₁-C₆亚烷基或C₂-C₆亚链烯基，二价C₃-C₅环烷基或亚苯基；或b)氨基酸残基或肽间隔基，优选的是选自

          βAla，Gly，Phe-Gly，Phe-Phe-，Leu-Gly，Val-Ala，Phe-Ala，Leu-Phe，Leu-Ala，Phe-Leu-Gly，Phe-Phe-Leu，Leu-Leu-Gly，Phe-Tyr-Ala，Phe-Gly-Phe，Phe-Phe-Gly，Phe-Leu-Gly-Phe，Gly-Phe-Leu-Gly-Phe，Gly-βAla，Phe-Gly-βAla，Phe-Phe-βAla，Leu-Gly-βAla，Val-Ala-βAla，Phe-Ala-βAla，Leu-Phe-βAla，Leu-Gly-βAla，Phe-Leu-Gly-βAla，Phe-Phe-Leu-βAla，Leu-Leu-Gly-βAla，Phe-Tyr-Ala-βAla，Phe-Gly-Phe，Phe-Phe-Gly-βAla，Phe-Leu-Gly-Phe-βAla，Gly-Phe-Leu-Gly-Phe-βAla和氨基己酰基。

例如，对于βAla，间隔基是-HN-CH₂-CH₂-CO-，而对于甘油，间隔基是-HN-CH₂-CO-。

根据上面对化合物X的定义，显然，在所说化合物中至少存在一个能够被间隔基A的酰基酰化的氨基或羟基；因此，能够给这里定义的式(II)化合物提供-HN-CO-A-X基团。

taxane化合物是，例如，紫杉酚，7-表紫杉酚，taxotere，或7-epitaxotere。

喜树碱化合物是，例如，喜树碱或9-氨基-喜树碱。

表鬼臼毒素化合物是，例如，鬼臼亚乙苷。

蒽环类化合物是，例如，阿霉素，表红霉素(epirubicin)，去甲氧柔红霉素，4’-碘阿霉素，甲氧基吗啉代-阿霉素和柔红霉素。

偏端霉素化合物是，例如，tallimustine-偕胺肟，即3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰氨基)丙酰(propion)偕胺肟。