[发明专利]治疗腹泻的组合物,其用途及制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗腹泻的组合物，及其用途和制备方法。腹泻是一种普遍且复发性的疾病，它侵害世界各地的成人，儿童，婴儿和温血动物。据估计在美国，1650万五岁以下儿童每年有2100-3700万人次患有腹泻，其中10％需要去医院治疗。20万以上的儿童住院治疗，其中有325-425人死亡，死亡儿童中大多是一岁以下的婴儿。在全世界范围内，腹泻是仅次于呼吸系统感染的导致五岁以下儿童死亡的主要原因。因此，对这种状况的控制显然值得医学界和兽医界的关注，同时，需要一种既便宜又有效的，并且很容易给药的治疗剂。

通过肠的营养成分、废物、电解质和水之间的特有关系有赖于经肠上皮吸收和分泌的水和电解质间的适当平衡。然而，存在许多扰乱人体正常功能而导致腹泻的因素。这些因素包括感染、化学药品或放射线，例如，它们可导致免疫系统疾病，比如人免疫缺损病毒综合征。抗腹泻剂的作用一般不是针对疾病的起因，而是为了减轻与上述疾病相关的症状和不适。

除了特殊的生物体，肠毒性的和侵入性的大肠杆菌、兰氏贾第鞭毛虫、贝氏等孢子球虫、志贺菌属、肠类圆线虫外，导致腹泻的生物体还包括引起阿米巴病、霍乱、感染性结肠炎和菌血症(特别是沙门菌所致)的那些生物体，并且实际上引起免疫平衡宿主腹泻的所有生物体均具有有效的抗菌治疗作用。

能引起腹泻的其他生物体包括病毒，例如巨细胞病毒、肠腺病毒、微小RNA病毒和轮状病毒。各种寄生虫也可引起这种疾病。除了以上所述的外，还包括痢疾阿米巴、隐小孢子和微孢子目种。

一些引起腹泻的化学药剂有，肾上腺素能神经阻断剂，例如利血平和呱乙啶；抗菌剂，例如磺胺、四环素和大多数广谱抗菌素；胆汁酸，类癌瘤肿瘤分泌物，如5-羟色胺和作用于血管的肠肽；胆碱能拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂；脂肪酸；渗透轻泻药，如山梨糖醇和含盐泻药；原动力剂，如灭吐灵和多潘立酮；前列腺素；奎尼定；以及刺激性轻泻药。

尽管如此，Dr.Robert A.Hoekelman在儿科学年刊23：523-524(1994年10月)上发表的一篇文章中警告说：

由于非抗菌药物没有益处，并且通过减慢肠蠕动性而使导致腹泻的生物体和毒素排出，以及通过阻止其从肠壁吸收和分泌，可使腹泻恶化，因此非抗菌药物不可用于治疗婴儿和儿童的腹泻。一些减慢肠蠕动性的药物如盐酸二苯氧化物-硫酸阿托平和盐酸氯苯哌酰胺也可引起呼吸困难、昏迷和死亡。

在腹泻的许多疗法中，美国专利No.115,517涉及了一种含鸦片、糖、肉豆蔻和白兰地酒的组合物。在美国专利No.133,213中，要求保护一种含白橡树皮、肉桂、丁香、蒲公英根和白兰地酒的相似组合物。由于最先的两个申请出现在上个世纪，较近期的腹泻的治疗方法，正如1988年美国专利No.4,765,981所要求保护的，为服用燕麦片水提取物。另一方面，在美国专利No.4,261,981中，专利权人要求保护一种由豚草叶制备组合物的方法，此组合物用于治疗腹泻。

更为近期的，属于Proctor和Gamble公司的两项专利，美国专利No.5,149,541和美国专利No.5,234,916，涉及了用含车前子壳的口服混合组合物和选自硫酸镁，硫酸钙，氯化钙，硫酸锌，和/或氯化锌的无机强酸的二价离子盐，及其载体物质治疗腹泻。在美国专利No.5,149,541中，要求保护相同类型的口服混合产品，尽管也描述了具体的颗粒粒径分布。更为近期的，1994年7月19日公开的转让给Nestec S.A.的美国专利No.5,330,755，其中包含了角豆树产品的制备过程的权利要求，即通过用超热蒸汽将已磨碎去糖的角豆树豆荚进行处理，以使角豆树灭菌并干燥。在受让人的早期申请5,043,160中要求保护一种通过给病人服用含不溶于水的鞣酸的颗粒状角豆树豆荚来治疗腹泻的方法。

目前，前面所述治疗剂在控制腹泻方面的无效证实了它们的失败。但是，当前美国流行一些治疗这种疾病的产品。这些产品包括由G.D.Searle&Co.出售的Imodium^(盐酸氯苯哌酰胺，哌啶阿片样物质)，Lomotil^(含硫酸阿托品的盐酸二苯氧化物，与麻醉的甲基哌啶有关的二苯氧化物)，以及由Proctor和Gamble出售的Pepto-Bismol^(一种碱性水杨酸铋组合物)。然而，虽然在Goodman和Gilmans的治疗学的药理学原理，第8版，Pergaman印刷，纽约(1990)，第924-925页中认为阿片样物质对治疗中度-重度腹泻有效，但应注意阿片样物质不可用于慢性溃疡性结肠炎或急性杆菌性的或阿米巴痢疾，这是因为它们可使结肠的溃疡加重并能导致中毒性巨结肠的形成。