[发明专利]作为阿朴脂蛋白－B合成抑制剂的新型三唑酮

说明书

本发明是关于化学式(I)的一组新型化合物，包含有上述化合物的药物组合物，它们的制备以及作为医药治疗高脂血症的应用。

近几年来，血胆固醇过多，尤其是与低密度脂蛋白(LDL)及很低密度脂蛋白(VLDL)残余在血浆中浓度增加有关的血胆固醇过多，与过早的动脉粥样硬化的因果关系，已被普遍地接受。不论是医生还是公众意见，都认为，治疗血胆固醇过多症具有有益的治疗效果。有限的几种药物可用于治疗高脂血症。治疗高脂血症的几种基本药剂包括胆酸多价螯合剂，纤维化剂，烟酸和β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A-还原酶抑制剂。可能得到的胆酸多价螯合剂，服用不方便，且对胃-肠有副作用，要患者接受是个主要问题。纤维化剂仅限于治疗某些症型的血胆固醇过多症。用烟酸治疗有副作用和毒性问题。近年采用于熟悉的血胆固醇过多症第一线治疗的β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A-还原酶抑制剂，有时被禁忌，因为出现肌病和肝中毒。因此，仍然需要新的降脂药，其作用机制有别于上述各种药剂。

欧洲专利EP-0,006,711-A，1980年9月9日公布，公开了具有抗真菌作用性质的(4-苯哌嗪-1-基-芳氧甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑杂环衍生物和-1H-1，2，4-三唑杂环衍生物。1987年7月8日公开的欧洲专利EP-0,228,125-A，公开了具有促进抗微生物性质的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑。1988年9月28日公布的欧洲专利EP-0,283,992-A，公开了4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡咯基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮作为抗微生物药剂。

本专利申请的化合物，从结构上(新型的三唑酮部分)，从药理模型上，尤其是它们的阿朴脂蛋白合成抑制剂活性方面，与上述各类化合物是不同的。

本发明提供的新型化合物结构式如下：

其中，R¹是C_1-10烷基，C_3-7环烷基或者是被C_3-7环烷基取代的C_1-6烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

Alk代表C_1-3链烷双基；

-A-代表下列化学式的二价基团：

-CH＝CH-N＝CH-    (a)，

-N＝CH-N＝CH-     (b)，

-CH＝N-N＝CH-     (c)，

-CH＝CH-CH＝N-    (d)；

上述二价基团中的氢可能被C_1-6烷基取代；Ar是未被取代的苯基；被下列取代基中的最多两个取代了的苯基：卤素、C_1-6烷基或者C_1-6烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中最多两个取代了的萘基：卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；它们的立体化学并构体以及它们的药用的酸加成盐类。

如上述定义中那样，术语卤素是指氟、氯、溴和碘；C_1-6烷基是定义为含有1-6碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；C_1-10烷基定义为C_1-6烷基及其含有7到10个碳原子的较高的同系物，如庚基、辛基、壬基和癸基以及它们的支链异构体；C_3-7环烷基定义为含有3～7个碳原子的饱和环烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；C_1-3链烃二基代表直链或支链的二价烷基，例如，亚甲基、亚乙基亚丙基。