[发明专利]3,4,5－单取代或多取代吡咯烷酮－2化合物的合成工艺

说明书

本发明属于有机化学合成领域，具体地，属于单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成方法。

吡咯烷酮类化合物作为增进记忆功能的药物已得到公认，如脑复康或吡乙酰和Aniracetam(阿尼西坦或回拉西坦)已成药上市，主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆，脑血管后遗症患者的行为和精神障碍。系列化合物N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，作为钙拮抗剂，治疗脑功能障碍药，治疗早老性痴呆病药物，增进学习记忆药物的应用已由本申请人申请中国专利，公开号为CN1120036A。但该项专利申请存在着一些缺点，如γ硝基羧酸酯被低价钛还原直接合成吡咯烷酮-2化合物收率较低，备件较为苛刻，需无水无氧及干燥溶剂，不太易于大规模生产等。

基于上述现有技术存在的问题，本发明提供一种由γ-硝基羧酸酯直接合成吡咯烷酮-2的工艺，该合成工艺通过将还原剂改换为复合还原剂(氯化镍/硼氢化钠/水合肼)，达到工艺大大优化，收率提高一倍，操作更为简化，更易于扩大规模生产的目的。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2的合成工艺，以甲醇或乙醇为溶剂，三倍量的硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，再与过量的水合肼还原由通式II所示的多取代γ-硝基羧酸酯化合物，得到通式I所示的最终产物：

通式I中R¹、R²、R³、R⁴代表相同或不同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基；R¹、R²、R³、R⁴代表不同的取代基时，包括形成的各种立体异构体；

通式II中R为甲基或乙基，R¹、R²、R³、R⁴代表相同或不同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基，R¹、R²、R³、R⁴代表不同的取代基时，包括形成的各种立体异构体。

上述的合成工艺，还原剂硼化镍为非催化量，即两倍或三倍以上，水合肼量为通式II所示化合物的20倍以上。

上述的合成工艺，是在室温、搅拌条件下，氯化镍首先溶于甲醇或乙醇中，再分批加入硼氢化钠，继续搅拌30分钟后，加入通式II化合物，回流状态滴加水合肼，反应3-5小时后即得通式I化合物。

为了达到更好的效果，本发明工艺条件可优选为3mol氢化镍在室温搅拌下溶于甲醇中，9mol硼氢化钠分批加入后，继续搅拌30分钟即得还原剂硼化镍，然后加入1molγ-硝基羧酸酯原料，回流状态下滴加20mol水合肼，持续回流3-5小时，即得到最终产物通式II化合物。

本发明所用的原料通式II化合物的合成可依据参考文献「a.G.bryant bachantetal，J.Org.Chem.37(18).2810(1972)；b.Ono N.eta，Synthesis，696(1986)」及中国专利(公开号CN1120036A)按如下合成路线得到：

式中R代表甲基或乙基，R¹、R²、R³、R⁴代表相同或不同的氢，烷基，取代苯基，取代苄基，R¹、R²、R³、R⁴代表不同的取代基时，包括形成的各种立体异构体。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、巧妙地利用硼氢化钠还原氯化镍形成的硼化镍与水合肼共同还原γ-硝基羧酸酯(通式II)直接合成吡咯烷酮-2(通式I)。虽然文献(John O.Osby andBruce Ganem Tetrahedron Letters，26(52)，6413-6416，1985)曾报道硼化镍催化硼氢化钠还原4-甲基-4-硝基戊酸甲酯直接得到5，5-二甲基吡咯烷酮-2，但收率低且含有二聚体。本发明的创新之处是硼化镍为非催化量，还原反应为硼化镍与水合肼共同作用的结果。

2、本发明中所用的溶剂和试剂，均不须干燥，化学纯度或工业纯度即可，因此成本低，方法简单易行，反应迅速，易于工业化生产。

3、本发明工艺特点是选用不同的原料为反应底物可构筑不同的、新颖分子骨架(通式II)，从而可合成各种不同取代、多种立体构型的吡咯烷酮-2(通式I)化合物，这对于此类化合物活性筛选，筛选出高活性的化合物提供了可能。