[发明专利]用于制造无推进剂气溶胶的新颖含水药物制剂

说明书

本发明是关于用于制造吸入用无推进剂气溶胶的水溶液形式的药物制剂。

过去二十年来，使用适量气溶胶以治疗妨碍性肺部疾病已成为疗程中的重要部分，特别是治疗气喘这种肺部疾病。通常，推进剂气体以氟氯碳氢化合物为主。但由于认识到这种推进剂气体具有对臭氧层的破坏可能性，开发替代品的需求日渐提高。其中开发出的一种方法是使用喷雾器，可将药物活性物质的水溶液在高压下喷出而产生雾状可吸入的粒子，这些喷雾器的优点是他们可完全不需要推进剂气体。

这类喷雾器在如PCT专利申请WO 91/14468中有描述，在此列入作为参考文献。使用这里所叙述的喷雾器，可将特定体积的活性成分溶液在高压下经由小的喷嘴进行喷洒，以使可吸入的气溶胶的平均颗粒大小在3至10微米之间。所述喷雾器的另一种发展的具体实例描述在PCT/EP 96/04351中。在图6中所描述的喷雾器其商标为雷斯皮美特^(Respimat^)。

通常，将要吸入的某种药物溶解在水或酒精溶液中，且根据活性物质的溶液特性，也适合在水及乙醇的溶剂混合物中。

除了水和/或乙醇外，溶剂的其他成分必要时可为其他的共溶剂，同时药物制剂也可含有调味剂和其他药理学上的助剂。其共溶剂的实例为那些含有羟基或其他极性基团的物质，例如醇类-特别是异丙醇，乙二醇-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。它用于增加助剂和必要时的活性成分的溶解度。

溶解的药物在已制成的药物制剂中的比例为在0.001至30％之间，优选0.001至3％或0.05至3％之间，特别优选0.001至2％或0.01至2％(全部为重量/体积比)。一般地，药物制剂中包含浓度为0.001至2克/100毫升溶液的活性成分。药物的最大浓度依溶剂的溶解度和所需达到预期治疗效果的剂量而定。

适于吸入施用并溶解于给定溶剂的所有物质都可在新的制剂中作为药物。治疗呼吸道疾病的药物尤为有用。因此，特别值得注意的是贝他类似物(betamimetics)，抗胆碱药，抗过敏药，抗组胺药，及类固醇，以及这些活性成分的组合物。

在一系列的研究中发现，开始所述的喷雾器在使用药物水溶液时(一般，使用双蒸馏或去离子(离子交换的)水作为溶剂)表明喷雾的异常。这些喷雾的异常说明气溶胶喷雾形式的改变，结果在极端的例子中由于平均液滴大小分布的改变(气溶胶进入肺的部分的改变)，而使得无法再确保病人的精确的使用剂量。这些喷雾异常特别是在间歇使用喷雾器时发生，例如在使用之间有将近3或3天以上的中断。在这种极端例子中会导致喷雾器故障的喷雾异常可能是由于在喷嘴开口区域有细微沉积物的结果。

令人惊讶的是，发现当喷雾的含水药物制剂中含有一定的有效量的配合剂，特别是EDTA(乙二胺四醋酸)或其盐类，这种喷雾异常就不再发生。根据本发明的含水药物制剂含有水作为溶剂，必要时，可加入乙醇以增加溶解度至70％(体积比)，优选地在30％至60％之间(V/V)。

也可加入其他的药物助剂如防腐剂，尤其是氯苄烷铵。防腐剂的优选加入量，尤其是氯苄烷铵是在8到12毫克/100毫升溶液。

适当的配合剂是那些药学上可接受的，尤其是那些药物上已合法的。EDTA，氮川三醋酸，柠檬酸和抗坏血酸及其盐类特别适合。乙二胺四醋酸的二钠盐特别优选。

选择配合剂的量要以所加入的有效量的配合剂以防止喷雾异常的发生。

配合剂Na-EDTA的有效量为介于10及1000毫克/100毫升溶液之间，特别是介于10至100毫克/100毫升溶液之间。配合剂量的优选范围为25至75毫克/100毫升溶液之间，特别是25至50毫克/100毫升溶液之间。

以下所提出的化合物可在本发明的含水药物制剂中基本上用作活性成分或活性组合物。在个别情况下，可加入较高量的乙醇或溶液调节剂以增加溶解度。

溴化硫托品(Tiotropiumbrimid)，3-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3，2，1]辛-6-烯-溴化物。作为贝他类似物：