[发明专利]碳代青霉烯类抗菌素、组合物及其制备方法

说明书

发明背景

本发明涉及碳代青霉烯类抗菌素组合物、该抗菌素的稳定的形式及其制备方法。该组合物可用于治疗感染的疾病，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧菌和厌氧菌感染的疾病。本发明组合物提供了抗β-内酰胺酶良好的稳定性和满意的持续作用时间。

发明概述

本申请公开了含有式Ⅰ化合物或其药学上适用盐、稳定形式、前体药物或其水合物以及二氧化碳源的药用组合物，发明详述

这里所用的术语“稳定的形式”是指在吡咯烷的氮原子上形成有氨基甲酸基团的化合物，如式Ⅱ所示化合物。该氨基甲酸基团可通过式Ⅰ化合物或其盐、前体药物或其水合物与二氧化碳源如碳酸钠或碳酸氢钠结合得到。实例见式Ⅱ和式Ⅱ-a～Ⅱ-g。

术语“前体药物”是指这样的化合物，其在羟乙基侧链(碳代青霉烯母核6位)羟基上具有可脱去的基团、羧酸基团在碳代青霉烯母核3位上或间位羧酸基团在侧链苯环上。从本文描述中药物化学家对用于形成前体药物的基团应该是清楚的。实例有烯丙基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基甲基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基等。

术语“水合物”通常意义上包括与水进行物理结合的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。

本发明涉及含有下式碳代青霉烯类抗菌素化合物及其盐、稳定的形式、前体药物及它们的水合物的药用组合物。式Ⅰ化合物是尤其可用作静脉和肌内给药的碳代青霉烯类抗菌素。

本发明的一个方面涉及与任一药学上适用的缓冲剂配制的药用组合物，该缓冲剂在溶解时可提供pH值约6.0～约9.0。例如碳酸氢钠是优选的药学上适用的缓冲剂。在溶解时所述组合物的pH值最好为约6.2～约8.5。

另一方面，本发明包括所述化合物的稳定形式，见下面式Ⅱ。一般来讲，在溶解时能够提供二氧化碳的任一化合物可以用来与式Ⅰ化合物反应，以便得到式Ⅱ化合物。

本发明的组合物一般可以应用二氧化碳源进行配制。优选的二氧化碳源有二氧化碳(气态、液态或固态)、碳酸盐和碳酸氢盐，并优选碳酸钠和碳酸氢钠，可以将它们加到制剂中，以便在溶解时得到合适的pH，例如约6.2～8.5。式Ⅰ化合物一钠盐本身的pH约为5.4。

式Ⅰ化合物可以按美国专利No.5,478,820(Betts等，1995年12月26日颁发)进行合成，将该专利引入本申请作为参考。冷冻干燥或非冷冻干燥形式的式Ⅰ化合物与能产生二氧化碳的化合物(如碳酸钠或碳酸氢钠)反应，可将式Ⅰ化合物转变为式Ⅱ化合物。

一般来讲，将式Ⅰ化合物与二氧化碳源混合，然后使该混合物溶于合适的溶剂中，可以合成式Ⅱ化合物。可以将式Ⅰ化合物与二氧化碳源混合，并将该混合物溶解，通常可制得式Ⅱ化合物。

在众多的例子中，优选将式Ⅰ化合物与产生二氧化碳的化合物溶于含水溶剂中，然后将生成的组合物冷冻干燥，结果得到含有式Ⅱ化合物的混合物。

在溶解中式Ⅱ化合物(Ⅱ和Ⅱ-a～Ⅱ-g)溶解后转变成式Ⅰ化合物(Ⅰ,Ⅰ-a,Ⅰ-b和Ⅰ-c)。

式Ⅰ化合物可以为粉末状物，它与能产生二氧化碳的化合物混合，结果在溶解或重新组成时得到式Ⅱ化合物或其盐、前体药物或其水合物。

另外，式Ⅰ化合物与能产生二氧化碳的化合物在溶液中反应，结果生成式Ⅱ化合物，之后将该组合物进行冷冻干燥，得到含有式Ⅱ化合物或其盐、前体药物或其水合物的组合物。

在组合物中应用的碳酸钠或碳酸氢钠的量可在广泛限变内变化。例如，在制剂中碳酸钠的量可在约0.025g碳酸钠/1g药物～约/0.25g碳酸钠/1g药物范围内变化。同样，在制剂中碳酸氢钠的量可以在约/0.025g/1g药物～约0.7g/1g药物范围内变化。可以含有其他化合物，以便在稀释或重新组成时调节所述组合物的pH。例子包括氢氧化钾、氢氧化钠、N-甲基葡糖胺等。

特别有益的制剂含有约3～6份，优选约4.5份按重量计的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐、稳定的形式、前体药物或其水合物以及1份按重量计的碳酸氢钠。优选所述碳代青霉烯为单钠盐的形式。在上述制剂溶解时得到的pH为约6.5。按上述方式配制的药物可以延长产物在溶液中的稳定性。

特别有益的另一制剂含有约4-10份，优选约6.7份按重量计的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐、稳定的形式、前体药物或其水合物以及1份按重量计的碳酸钠。优选所述碳代青霉烯为单钠盐的形式。在所述制剂溶解时得到的pH为约7.5。按上述方式配制的药物可以延长产物在溶液中的稳定性。

如以上所述，式Ⅰ或式Ⅱ化合物能够以冷冻干燥或非冷冻干燥的形式应用。用一般的冷冻干燥技术制备冷冻干燥形式的产品。