[发明专利]含碳水化合物的胰岛素制品

说明书

引言

本发明涉及液体胰岛素制品，包含人胰岛素或其类似物或衍生物，该制品具有优良的物理稳定性。本发明还涉及含这样的胰岛素制品的肠胃外配方和用于提高胰岛素制品物理稳定性的方法。发明背景发明领域

多尿症是对于人体中过度排尿紊乱的通用术语，如在DM糖尿病和DI糖尿病(Diabete insipidus)中。DM糖尿病是一种代谢紊乱，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。全世界有约2％的人患糖尿病。

自十九世纪二十年代胰岛素问世以来，已进行了不懈努力以改进DM糖尿病的治疗。为帮助避免过高的血糖水平，糖尿病病人通常进行多次注射治疗，由此每餐施用胰岛素。

在DM糖尿病的治疗中，建议并采用了多种胰岛素制品，如常规胰岛素，Semilente^胰岛素，低精蛋白锌胰岛素，锌胰岛素悬浮液，鱼精蛋白锌胰岛素和Ultralente^胰岛素。用胰岛素治疗糖尿病病人已有数十年，为了安全和生命质量，非常需要改进胰岛素制品。一些可买到的胰岛素制品的特征在于快速起作用，而其它制品表现相对更慢起作用，但多少表现了延长的效应。速效胰岛素制品通常是胰岛素溶液，而迟效胰岛素可以是含通过加入锌盐或通过加入鱼精蛋白或通过上述两者结合沉淀的晶体和/或非晶体胰岛素的悬浮液。另外有些患者使用既速效又长效的制品。这样的试剂可以是其中悬浮了鱼精蛋白锌胰岛素晶体的胰岛素溶液。有些患者自己将胰岛素溶液和悬浮制品按自己需要的比例混合制备最终制品。

正常地，通过皮下注射施用胰岛素制剂。对于患者，重要的是胰岛素制品的作用方式，即作用于葡萄糖代谢的胰岛素的效应，如从注射起的有效时间。在这种方式中，除了开始起作用的时间，作用的最大值和总持续时间也很重要。患者希望并需要具有不同作用方式的一系列胰岛素制品。一个病人可能在同一天使用具不同作用方式的胰岛素制品。所需作用方式，例如，依赖于当天的时间、患者所吃的任何食品的量和成分。

然而，由于笔式注射装置如含Penfill^药筒的装置的大量使用，胰岛素的物理稳定性也同等重要，因为在笔式注射装置中，胰岛素制品贮存于药筒，直到整个药筒用空。对于含1.5-3.0ml药筒的装置，这段时间可能持续至少1-2周。背景技术描述

由Scott和Fisher〔药学实验及理论杂志58(1936),78〕开发了第一种稳定的中性胰岛素悬浮液。他们发现过剩的鱼精蛋白和锌盐[每国际单位(IU)胰岛素含2μg锌]的存在可以稳定鱼精蛋白胰岛素制品，由Hagedorn等：J.Am.Med.Assn.106(1936),177-180描述。

根据美国或欧洲药典制备的鱼精蛋白锌胰岛素包括非晶体鱼精蛋白锌胰岛素和晶体鱼精蛋白锌胰岛素。新制备的鱼精蛋白锌胰岛素主要含非晶体沉淀，在贮存期间将部分转化为晶体颗粒，导致更长的效果。

由Krayenbuhl和Rosenberg(参见Rep.Steno Mem.Hosp.Nord.Insulinlab.1(1946),60；和Danish专利No.64,708)开发了称为中效低精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)或低精蛋白锌胰岛素的全晶体鱼精蛋白锌胰岛素修饰物。他们发现存在少量锌和苯酚，或苯酚衍生物，或优选地间-甲苯酚时，在中性pH值下，以低精蛋白锌的比例将胰岛素和鱼精蛋白放在一起将形成非晶体沉淀，持续一段时间后逐渐地但完全地转化为末端为锥形表面的长方形晶体。胰岛素和鲑鱼精蛋白以相当于每毫克胰岛素约0.09mg鱼精蛋白硫酸盐的重量比共结晶。对于制备四边形晶体，必需至少每IU0.15μg锌和超过0.1％浓度的酚类物质。

早期使用来自天然来源的猪和牛胰岛素制备这种晶体，但八十年代以来也使用利用基因工程制备的或半合成的人胰岛素。

人胰岛素由两条肽链组成，即所谓的A链和B链，分别含有21和30个氨基酸。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键交联。来自大多数其它物种的胰岛素具有相似的结构，但可能在肽链相应位置上有与人胰岛素不同的氨基酸。