[发明专利]6－吡咯烷－2－基吡任啶衍生物,其制备和治疗上的应用

说明书

本发明涉及通式(I)化合物其中

R₁表示氢原子，任选被取代的(C₁-C₄)烷基或苯基(C₁-C₄)烷基，

R₂表示氢原子或(C₁-C₄)烷基，和

R₃，R₄和R₅各自独立地表示氢原子或卤原子或三氟甲基，氰基，羟基，(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基。

当R₂表示氢原子时，通式(I)的分子含有两个不对称中心，即6位的碳原子和用于连接的吡咯烷环的碳原子；由于取代基R₁，R₃，R₄和R₅的同样组合，因而本发明化合物可以以4种不同的异构体形式存在。

当R₂不是氢原子时，7位的碳原子也是不对称的；由于取代基R₁，R₂，R₃，R₄和R₅的同样组合，因而本发明化合物可以以8种不同的旋光异构体形式存在。

本发明化合物也可以以碱的形式或与酸的加成盐形式存在。

根据本发明，通式(I)的化合物可以根据由如下反应路线的方法制备。

              反应路线其中X表示卤原子，而R₂，R₃，R₄和R₅如前定义的通式(II)的衍生物与丙二酸二乙酯在碱性介质中反应，经过双烷基化，获得通式(III)环化的二酯，后者在酸性条件下，或可能在碱性条件下皂化为其中Y表示羟基的通式(IV)的酸；该酸可以转化为其中Y表示烷氧基的通式(IV)的酯，或转化为其中Y表示(N-烷氧基)烷基氨基的通式(IV)Weinreb酰胺。

通式(IV)的衍生物然后根据Tetrahedron Lett.，(1984)，25(46)，5271中所述的方法，或者根据J.Med.Chem.(1997)39，3235中所述的方法处理。根据第一种方法，通式(IV)的衍生物与从3-溴代丙胺衍生的，其中胺官能团用甲硅烷基官能团保护的有机镁试剂反应，之后，此官能团在酸性介质中水解；根据第二种方法，通式(IV)的衍生物在碱性条件下与N-乙烯基吡咯烷-2-酮反应，生成一个中间体，该中间体在酸性介质中水解。

得到了通式(V)的亚胺，该亚胺在合适的溶剂中用诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的试剂还原形成通式(VI)的衍生物。

在此步骤中形成的顺式和反式立体异构体可以通过色谱分离为极性较大的异构体和极性较小的异构体。

如果希望的话，也可以在此阶段同样分离为对映体，例如通过用手性底物，例如S-脯氨酸衍生物，在肽偶合条件下，例如在二环己基碳二亚胺存在下处理通式(VI)的顺式或反式立体异构体，以非对映体的形式得到其中R₁表示脯氨酸基的通式(I)的衍生物，可以通过色谱分离。然后通过在介质酸中处理各非对映异构体得到对映体。最后，如果要引入不是氢原子的基团R₁，吡咯烷环中的氮原子的烷基化通过已知方法进行，例如根据Eschweiler-Clarck法(甲醛和甲酸)还原性甲基化，或在醛和氰基硼氢化钠存在下还原性氨基化，或者通过酰化，形成酰胺，该酰胺用诸如氢化铝锂的试剂还原为胺。

对于某些化合物，所有取代基R₂，R₃，R₄和R₅都不能在通式(II)的起始化合物中存在；根据其性质，这些取代基可以根据任何已知方法，例如在Het.Chem.(1996)，33，1051-1056中所述的方法，看情况在通过生成相应的N-氧化物而活化吡啶环中的氮原子之后，被引入到其中R₂，R₃，R₄和/或R₅表示氢原子的一种和/或另一种通式(III)，(IV)，(V)，(VI)和(I)的化合物中。

下面实施例举例说明本发明的几种化合物的制备。元素微量分析和IR和NMR谱证实了所得化合物的结构。