[发明专利]提高以抗体为基础的融合蛋白的循环半衰期的方法

权利要求书

1.一种具有提高的循环半衰期的以抗体为基础的融合蛋白，包括对Fc受体具有极大地降低的结合亲和性的至少部分免疫球蛋白(Ig)重链，所述的部分重链上连接有第二种非-Ig蛋白，所述的以抗体为基础的融合蛋白在体内具有比未连接的第二种非-Ig蛋白更长的循环半衰期。

2.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的部分重链至少包括IgG2或IgG4恒定区的CH2域。

3.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的部分重链包括具有在一个或多个氨基酸上发生突变或缺失的至少部分IgG1恒定区，所述的氨基酸选自Leu₂₃₄、Leu₂₃₅、Gly₂₃₆、Gly₂₃₇、Asn₂₉₇和Pro₃₃₁组成的组。

4.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的部分重链包括具有在一个或多个氨基酸上发生突变或缺失的至少部分IgG3恒定区，所述的氨基酸选自Leu₂₈₁、Leu₂₈₂、Gly₂₈₃、Gly₂₈₄、Asn₃₄₄和Pro₃₇₈组成的组。

5.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的部分重链进一步对免疫球蛋白保护受体具有结合亲和性。

6.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的部分重链对Fc受体具有极大地降低的结合亲和性，所述的Fc受体选自FcγRI、FcγRII和FcγRIII组成的组。

7.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的第二种非-Ig蛋白选自细胞因子、配体结合蛋白和蛋白毒素组成的组。

8.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的细胞因子选自肿瘤坏死因子、白细胞介素和淋巴因子组成的组。

9.权利要求8的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的肿瘤坏死因子是α-肿瘤坏死因子。

10.权利要求8的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的白细胞介素是白细胞介素-2。

11.权利要求8的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的淋巴因子是淋巴毒素或集落刺激因子。

12.权利要求11的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的集落刺激因子是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

13.权利要求1的以抗体为基础的融合蛋白，其中所述的配体结合蛋白选自CD4、CTLA-4、TNF受体和白细胞介素受体组成的组。

14.一种增加以抗体为基础的融合蛋白的循环半衰期的方法，该方法包括下列步骤：将至少部分Ig重链与第二种非-Ig蛋白连接，所述的部分重链对Fc受体具有极大地降低的结合亲和性，由此形成具有比未连接第二种非-Ig蛋白更长体内循环半衰期的以抗体为基础的融合蛋白。

15.权利要求14的方法，其中所述的部分重链至少包括IgG2或IgG4恒定区的CH2域。

16.一种增加以抗体为基础的融合蛋白的循环半衰期的方法，该方法包括下列步骤：

(a)在IgG1恒定区中的一个或多个氨基酸处引入突变或缺失，所述的氨基酸选自Leu₂₃₄、Leu₂₃₅、Gly₂₃₆、Gly₂₃₇、Asn₂₉₇和Pro₃₃₁组成的组，由此产生对Fc受体具有极大地降低的结合亲和性的Ig重链；和

(b)将步骤(a)的至少部分重链与第二种非-Ig蛋白连接，由此形成具有比未连接的第二种非-Ig蛋白更长体内循环半衰期的以抗体为基础的融合蛋白。