[发明专利]1,3－二取代－4－氧代环状脲的制备方法

说明书

发明的领域

本发明涉及用于治疗各种疾病的化合物的化学制造方法，所述用途包括，但不限于，用作抗心肌纤颤剂和抗心律失常剂。本发明方法适用于制造1,3-二取代-4-氧代环状脲，尤其是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮及其盐。

发明的背景

本发明涉及1,3-二取代-4-氧代环状脲，尤其是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮或其盐的制造方法，该方法能以纯的形态和高的产率制得最终产物。

Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.的美国专利5,462,940(1995)公开了二盐酸1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑烷二酮(阿齐利特，Azimilide)，该文献在此引为参考。1995年10月31日授予Yu等的美国专利5,462,940公开了两种通用方法以制备这类化合物。每种方法依次包括一系列反应并分离3至5种中间体化合物。这两种方法的缺点在于使用高度易燃和对水汽敏感的氢化钠、易爆的DMF/氢化钠混合物、过量的溶剂体积、碘化钠和多个分离步骤。一种方法的其它缺点还有使用胺保护基团，需要氢化反应来除去该保护基团。

显然在本领域中，更安全、更高产率并且更经济的Azimilide制造方法是有利的。最好能减少合成步骤，提高反应产量(较高的反应浓度)、无需氢化反应、无需胺保护基团、具有较高的总产率、能进行大规模生产和更好的最终产品分离性能。令人惊奇地发现通过一系列反应使用弱碱(如碳酸钾)来烷基化、不使用碘化钠以有助于胺部分的烷基化、并且使用溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP))来达到相当高的反应浓度、提高反应产率和纯度，可克服文献公开的这些化合物合成方法的缺点。

本发明的目的是提供一种1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法，用这种方法通常能方便地、高产率地合成1,3-二取代-4-氧代环状脲，无需分离中间体，该方法先用含多达两个离去基团的碳链对相应的1-取代-4-氧代环状脲进行烷基化，形成的加合物无需分离就可使胺烷基化形成1,3-二取代-4-氧代环状脲，最后使该化合物与酸反应形成所需的盐。本发明方法用于制造1,3-二取代-4-氧代环状脲的反应条件无需使用氢化步骤和使用胺保护基团。这种方法能改进产率和产品纯度，具有较高的产量并使这类化合物的制造具有额外的合成简洁性。

具体地说，本发明较好方法提供的新方法尤其适合大规模应用及合成Azimilide。

发明的概述

本发明提供一种下列通式的1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法：其中，

R₁、R₂和R₃分别选自H、Cl、F、Br、NH₂、NO₂、COOH、CH₃SO₂NH、SO₃H、OH、烷氧基、烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、羧基烷基和酰氧基；

R₄选自取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷基酰基和杂烷基；和

A是取代或未取代的、饱和或不饱和的、直链或支链的具有1-7个碳原子的烷基或烯基氨基；或者A是取代或未取代的、饱和或不饱和的至少具有一个氮原子的5元、6元或7元杂环，并且R₄连接在该氮原子上；

其中所述1,3-二取代-4-氧代环状脲的制造方法无需分离中间体，该方法包括下列步骤：

(Ⅰa)在弱碱和溶剂的存在下，使1-取代-4-氧代环状脲与至少具有两个离去基团的碳链反应，形成至少含一个离去基团的加合物，和

(Ⅰb)用胺缩合该加合物，形成1,3-二取代-4-氧代环状脲，

(Ⅱ)回收所述1,3-二取代-4-氧代环状脲。

本方法尤其适合制造Azimilide。用于制造Azimilide的1-取代-4-氧代环状脲是1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮。

术语的限定和使用

本文所使用的术语定义如下：

本文中，术语“酸”是指无机酸或有机酸。无机酸的例子有硫酸、硝酸、盐酸和磷酸。有机酸是有机羧酸，例如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。