[发明专利]DPIV抑制剂的前药

说明书

本发明涉及二肽基肽酶Ⅳ(DP Ⅳ)抑制剂的前药化合物，该前药化合物的通式为A-B-C，其中A是氨基酸，B是A和C之间的化学键或者是氨基酸，而C是DPⅣ的稳定抑制剂。

已经发现，因为酶活性的相关的暂时性下降，给药哺乳动物血液中DP Ⅳ或者DP Ⅳ类似酶活性的抑制剂(效应物)，可使DP Ⅳ和DP Ⅳ样酶导致的内源性(或者其他外源性给药的)促胰岛素肽胃抑制剂多肽1-42(GIP_1-42)和胰高血糖素样肽酰胺-17-36(GLP-1_7-36)(或者GLP-1_7-37或者其类似物)分解的下降，因此减少或延迟了这些肽激素或其类似物浓度的下降。(内源性存在或者外源性引入的)肠降血糖素或其类似物的更高稳定性，其是由于DP Ⅳ效应物的作用，增加了胰腺中Langerhans细胞的肠降血糖素的促胰岛素性刺激作用的有效性，并改变了身体本身的胰岛素作用，导致对治疗生物中碳水化合物代谢的刺激作用。其结果是，所治疗生物的血清中的血糖浓度下降至高血糖的特征葡萄糖浓度以下。因此，用DP Ⅳ抑制剂可防止或者缓解代谢异常，如过重、葡糖尿、高脂血、以及可能严重的代谢酸中毒和糖尿病，它们是血糖浓度长期升高的结果(参见DE 196 16 486)。

借助于DP Ⅳ抑制剂还可经验性地防止HIV对CD 26(DP Ⅳ)阳性细胞的渗透(参见WAKSELMAN,M.,NGUYEN,C.,MAZALEYRAT,J.-P.,CALLEBAUT,C.,KRUST,B.,HOVANESSIAN,A.G.用CD 26的DPPⅣ活性的强效环肽抑制剂抑制HIV-1对CD 26阳性而不是CD26细胞的感染(Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+but not CD 26-cells by apotent cyclopeptidic inhibitor of the DPP Ⅳ activity of CD 26).Abstract P44of the 24th European Pertide Symposium 1996)。

还发现DP Ⅳ可调节神经活性肽的活性，如神经肽Y和CLIP(参见MENTLEIN,R.,DAHMS,P.,GRANDT,D.,KRUGER,R.,用二肽基肽酶Ⅳ对神经肽Y和肽YY的蛋白酶解加工(Proteolytic processing of neuropeptideY and peptide YY by dipeptidyl peptidase Ⅳ).Regul.Pept.49,133(1993)；WETZL,W.,WAGNER,T.,VOGEL,D.,DEMUTH,H.-U.,BALSCHUN,D.,CLIP片段ACTH 20-24对REM睡眠期持续时间的作用(Effects of theCLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes).Neuropeptides,31,41(1997))。

因此，本发明的目的是提供DP Ⅳ的效应物，其与已知的抑制剂相比具有更高的作用，而且可暂时限制作用的启动。

该目的是通过二肽基肽酶Ⅳ(DPⅣ)抑制剂的前药化合物来解决的，该前药化合物具有通式A-B-C，其中A是氨基酸，B是A和C之间的化学键或者是氨基酸，而C是DPⅣ的稳定抑制剂。

令人惊奇的是，该类掩蔽成前药的抑制剂与未经掩蔽的抑制剂相比具有显著增加的活性：当使用相同量的未掩蔽抑制剂和根据本发明的前药化合物时，如表4所示，在Wistar大鼠中使葡糖耐量提高最多至75％。

鉴于以下事实该提高更是令人惊奇的，即、已经发现100％的DP Ⅳ未掩蔽抑制剂被哺乳动物的胃肠道吸收，并进入身体的血管腔中。因此，人们一直认为仅是用于防止口服给药的化合物在胃肠道中分解的前药化合物不会使抑制剂的活性增加。另外，还应提到的是没有任何原因可以使本领域技术人员在上述事实的基础上寻求改性抑制剂，即使前药化合物本身是已知的；例如参见PCT/US97/09421。

根据本发明的优选实施方案，所用的前药化合物中B是脯氨酸、羟基脯氨酸、噻唑烷羧酸、脱氢脯氨酸、2-哌啶酸、氮杂环丁烷羧酸或者氮丙啶羧酸，其中特别优选脯氨酸和羟基脯氨酸。B优选代表在A和C之间的肽键或者通过肽键连接在A和C上。

根据本发明的前药化合物还具有根据个体患者的需要释放DP Ⅳ抑制剂的优点。