[发明专利]用于制备取代的喹啉－2－甲酰胺的中间体

摘要

本发明涉及式Ⅰ的取代的喹啉－2－甲酰胺,其制备和应用,以及在制备式Ⅰ化合物中形成的中间体。本发明化合物可用作脯氨酰－4－羟化酶抑制剂和用作治疗纤维变性疾病的药物。

主权项

1．式Ⅱ的中间体产物其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基，(C1-C20)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C20)-烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2-C20)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C12)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C12)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，或者式J的氨基甲酰基其中Rx是L-或D-α-氨基酸的取代基，s是1、2、3、4或5并且T是OH、OR或NR*R**，其中R*、R**和R***相同或不同，它们是氢、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(+)-脱氢枞酸基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1- C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳酰基，或者R*和R**结合在一起为-[CH2]h，其中一个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、N-酰氨基、N-(C1-C10)-烷氧羰基亚氨基、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基，并且h是3-7。或者再者，其中的R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是：氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，NRYRZ，其中RY和RZ独立地选自(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C12)-链烯基、(C3-C12)-链炔基、(C6-C12)-芳基、(C7-C11)-芳烷基、(C1-C12)-烷氧基、(C7-C12)-芳烷氧基，(C1-C12)-链烷酰基、(C3-C8)-环烷酰基、(C6-C12)-芳酰基、(C7-C16)-芳烷酰基，并且其中RY和RZ还可以一起为-[CH2]h-，其中一个CH2-基团可以被O、S、-N-(C1-C4)-烷基羰基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基羰基亚氨基置换，并且h是3-6，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C1-C20)-烷基巯基、(C1-C20)-烷基亚磺酰基、(C1-C20)-烷基磺酰基、(C6-C12)-芳基巯基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基、(C6-C12)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基、(C1-C12)-烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C12)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基巯基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-芳基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基巯基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C7-C16)-芳烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基，氨基磺酰基，N-(C1-C10)-烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-C10)-烷氨基磺酰基、(C3-C8)-环烷氨基磺酰基、N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳氨基磺酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷氨基磺酰基、(C1-C10)-烷基-磺酰氨基、N-((C1-C10)-烷基)-(C1-C10)-烷基磺酰氨基、(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基、或者N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基磺酰氨基，其中含有芳基的基团可以在芳基上依次被1-5个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C16)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C2-C16)-链烯基、(C2-C12)-链炔基、(C1-C16)-烷氧基、(C1-C16)-链烯基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、-O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl，(C1-C12)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基，(C1-C12)-烷氧羰基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧羰基、(C6-C12)-芳氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧羰基、(C2-C12)-烯氧羰基、(C2-C12)-炔氧羰基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C12)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基羰基氧、(C6-C12)-芳基羰基氧、(C7-C16)-芳烷基羰基氧、肉桂酰基氧、(C2-C12)-烯基羰基氧、(C2-C12)-炔基羰基氧，(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基羰基氧、(C6-C12)-芳氧基羰基氧、(C7-C16)-芳烷氧基羰基氧、(C3-C8)-环烷氧基羰基氧、(C2-C12)-烯氧基羰基氧、(C2-C12)-炔氧基羰基氧，氨基甲酰基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N，N-二环-(C3-C8)-烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰基、N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-((C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基)氨基甲酰基、N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C1-C6)-烷基-N-(+)-脱氢枞酸基氨基甲酰基、N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰基、N-((C1-C16)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-C16)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h、其中-个CH2基团可以被O、S、N-(C1-C8)-烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基亚氨基、N-(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基亚氨基、N-(C6-C12)-芳基亚氨基、N-(C7-C16)-芳烷基亚氨基或N-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基亚氨基置换，并且h是3-7，氨基甲酰氧基、N-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N，N-二-(C1-C12)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-环烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C6-C12)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-(C7-C16)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C6-C12)-芳氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C1-C10)-烷基-N-((C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C10)-烷基)氨基甲酰氧基，氨基、(C1-C12)-烷氨基、二-(C1-C12)-烷氨基、(C3-C8)-环烷氨基、(C3-C12)-链烯基氨基、(C3-C12)-链炔基氨基、N-(C6-C12)-芳氨基、N-(C7-C11)-芳烷氨基、N-烷基-芳烷氨基、N-烷基-芳氨基、(C1-C12)-烷氧基氨基、(C1-C12)-烷氧基-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基、(C3-C8)-环烷酰氨基、(C6-C12)-芳酰氨基、(C7-C16)-芳烷酰氨基、(C1-C12)-链烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C3-C8)-环烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(C1-C10)-烷氨基、(C7-C11)-芳烷酰-N-(C1-C10)-烷氨基，(C1-C12)-链烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳酰氨基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷酰氨基-(C1-C8)-烷基、氨基-(C1-C10)-烷基、N-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、N，N-二-(C1-C10)-烷氨基-(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C12)-烷基巯基、(C1-C12)-烷基亚磺酰基、(C1-C12)-烷基磺酰基、(C6-C16)-芳基巯基、(C6-C16)-芳基亚磺酰基、(C6-C16)-芳基磺酰基、(C7-C16)-芳烷基巯基、(C7-C16)-芳烷基亚磺酰基和(C7-C16)-芳烷基磺酰基，或者任意地带有最多3个所述芳基的所述取代基，以及R1-R5的定义中详述列举的芳烷氧基上毗邻的两个碳原子一起带有-[CH2]-和／或-CH=CH-CH=CH链，其中该链上的一个CH2-基团任意地被O、S、SO、SO2或NR’置换，R1与R2、R2与R3、R3与R4、或R4与R5形成[CH2]0链，其中链上的一个或两个CH2基团(饱和的或是具有C=C双键的不饱和的链)任意地被O、S、SO、SO2或NR’置换，其中O是3、4或5，并且R’是氢、(C6-C12)-芳基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C1-C10)-链烷酰基，任意地被取代的(C7-C16)-芳烷酰基或者任意地被取代的(C6-C12)-芳酰基，并且f是1-8，g是0或1至(2f+1)，x是0-3，并且h是3-6，R10是氢或HO-保护基，并且R11是氢、(C1-C8)-烷基或苄基，除了R1至R5及R11都是氢、R10是苄基或甲基的式Ⅱ化合物，以及那些其中R1至R5是氢同时R11是乙基、R10是氢、苄基或对甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物和如果R1、R2、R3、R4、R5、R10和R11是氢时、其中R3是氢或甲氧基的式Ⅱ化合物。