[发明专利]抑制VLA－4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物

摘要

本发明公开了与VLA－4结合的化合物。这些化合物中某些还抑制白细胞粘附,尤其是由VLA－4介导的白细胞粘附。这类化合物用于治疗哺乳动物,如人类患者的炎性疾病,例如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。该化合物还给药用于治疗炎性脑病,例如多发性硬化。

主权项

1、式Ia和Ib的化合物及其可药用盐：和其中，在式Ia中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式Ib中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式Ia或Ib的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′是彼此独立地选自下列的基团：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者是被下列基团取代的烷基/取代烷基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R3选自下列基团：(a)-(CH2)x-Ar-R35，其中R35选自-O-Z-NR36R36′和-O-Z-R37，其中R36和R36′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环，和R36和R36′相连形成一个杂环或取代杂环时，R37选自杂环和取代杂环，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；并且(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-，Ar1-Ar2-C2-10链烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；R3′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环或者，任选地，R4和R1或R4和R2与和它们相连的原子一起形成芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；W选自氮和碳；并且W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数。