[发明专利]抑制VLA－4介导的白细胞粘着的多环化合物

摘要

本发明公开了结合VLA－4的化合物。其中一些化合物还能抑制白细胞粘着,特别是VLA－4介导的白细胞粘着。本发明化合物可用于治疗哺乳动物患者例如人中的炎性疾病,诸如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可用于治疗类性脑病诸如多发性硬化。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐：其中环A是多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基，条件是所述多环桥连杂环基不含有内酰胺，并且其中所述多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R’]2和-N[S(O)2-NR’]2，其中各个R’彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；带有被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基的取代烷基；或者被下列基团取代的烷基/取代烷基：-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R1选自下列基团：(a)-(CH2)x-Ar-R5，其中R5选自-O-Z-NR6R6’和-O-Z-R7，其中R6和R6’独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环基，或R6和R6’相连形成一个杂环或取代杂环，R7选自杂环和取代杂环基，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10链烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；R2选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；R3选自氢、任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代的C1-10烷基、和任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代的Cy；Ra选自Cy、-OR4、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基，其中所述烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立地选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中所述烷基、链烯基、和炔基可任选被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；且所述芳基和杂芳基可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、和芳基；其中所述烷基、链烯基、炔基和芳基可任选被1-4个独立地选自Rc的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X1选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)-、S(O)mORd、-C(O)NRdRh、和-5-四唑基；m是1-2的整数；n是1-10的整数。