[发明专利]4－H－1－苯并吡喃－4－酮衍生物作为平滑肌细胞增生抑制剂的用途

摘要

平滑肌细胞(SMC)增生是血管损伤的许多动物模型中新内膜形成的关键,对人体损伤也是如此。通过基因转移技术的细胞周期抑制作用能够阻止许多动物模型中SMC增生和损伤的形成,虽然这些方法尚不能用于人体疾病治疗。黄酮吡啶酚是近期被认可的、有力的可口服的细胞周期蛋白－依赖性激酶抑制剂。基于血管损伤疾病中SMC增生的作用,我们测试了近期鉴定的、作为细胞周期蛋白－依赖性激酶抑制剂的黄酮吡啶酚对SMC生长的体外和体内作用效果。黄酮吡啶酚(75nmol/L)有力地阻止SMC增生,这是一种与下调细胞周期蛋白－依赖性激酶活性和细胞周期－相关基因表达相联系的作用。我们检测黄酮吡啶酚在大鼠颈动脉损伤模型中体内对SMC增生的效果。气囊损伤后7和14天黄酮吡啶酚(5mg/kg)减少新内膜的大小分别为35%和39%。黄酮吡啶酚是一种治疗SMC－富含的血管损伤的有潜力的药物。4－H－1－苯并吡喃－4－酮衍生物在低剂量水平抑制平滑肌细胞增生。

主权项

1.一种抑制平滑肌细胞增生的方法，包括给病人施用有效剂量的式I的化合物或者是其可药用酸加成盐，式中R1是氢，1-6碳原子的烷基，芳基-C1-C4-烷基；卤素、羟基或羧基取代的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基，吡啶基，噻吩基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-链炔基，苯基；卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、羧基、COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、硝基、三氟甲基、氨基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基、或苯基一或多取代的苯基；萘，羧基，-CHO-，COO-C1-C4-烷基，伯氨基，烷氨基，芳烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，芳氨基，二芳氨基或-CH2O-C1-C4-烷基；R2是氢、1-6碳原子的烷基、芳基、硝基、氨基、二-C1-C4-烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-CHO、-CH2OH或-CH2O-C1-C4-烷基；R3是氢，C1-C4-烷基；卤素、羟基或羧基取代的C1-C4-烷基；羟基，羧基，硝基，氨基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，卤素，-O-烷基-C(O)-烷基，-CHO，-CH2OH，-CH2O-C1-C4-烷基或R2N-C(O)-O-，其中R是H、C1-C6-烷基，环烷基；或-O-烷基-C(O)-烷基或芳基；R4是氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷酰氧基，C1-C4-烷氧基羰基，芳氧基，氨基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，或R’2-N-C(O)-O-，其中R’2是H，C1-C6-烷基，环烷基或芳基；R5是氢，C1-C6-烷基，芳基-C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，烷基氨基，C1-C4-烷酰基、-C(O)-O-C1-C4-烷基或芳酰基，其中在R1、R2、R3、R4和R5中的芳基是不取代的苯基或由卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、羧基、COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CON(烷基)2、硝基、三氟甲基、氨基、C1-C4-烷氨基、二-C1-C4-烷氨基或苯基一取代或多取代的苯基；m是0和3之间的整数而n是1。