[发明专利]用作蛋白酶抑制剂的N－氰基甲基酰胺

摘要

本发明涉及用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新的N－氰基甲基酰胺类化合物、其可药用盐和N－氧化物、其作为治疗剂的用途及其制备方法。

主权项

1.式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐：其中：R1是式(a)或(b)表示的基团：其中：X1和X2彼此独立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；R5和R6彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；R7和R8彼此独立地是氢或(C1-6)烃基或如下所定义；R9和R10彼此独立地是(i)选择性地被如下基团取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R14是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R15是氢或(C1-6)烃基，并且其中在R14内所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自如下的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R16是氢或(C1-6)烃基，R17是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代；或者R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起和/或R10和R6与R10和R6共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X5是键、-O-或-NR19-，其中R19是氢或(C1-6)烃基，R18是(i)选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-6)烃基，其中R14和R15如上所定义，R20是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，并且R21在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、联苯基、杂芳基、二杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3SR22、-X3S(O)R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22、-X3C(O)OR22、-X3C(O)NR22R23、-X3NR22R23、-X3NR23C(O)R22、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3NR23C(O)NR22R23或-X3NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X3如上所定义，R22是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3、R12和R13如上所定义；R2是氢或(C1-6)烃基；R3是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；R4是(i)氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烃基，其中所述烃基选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13和R14如上所定义，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中，在R4中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者R4和R2合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代，或者R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的亚环烃基或亚杂环烃基选择性地被1至3个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R12、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义。