[发明专利]用作类胰蛋白酶抑制剂的肽基杂环酮类化合物

摘要

本发明涉及作为炎性细胞丝氨酸蛋白酶抑制剂的一系列肽基杂环酮,和它们的组合物,以及预防和治疗各种免疫介导的炎性疾病的方法。更具体来说,本发明化合物是强效和选择性的类胰蛋白酶抑制剂,并因此能有效地预防和治疗与呼吸道有关的炎性疾病例如哮喘和变应性鼻炎。

主权项

1.式(I)化合物、和其可药用盐以及前药：其中：A选自取代的C3-8环烷基羰基(其中C3-8环烷基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烷羰基(其中降冰片烷基团上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烯羰基(其中降冰片烯基团上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的金刚烷羰基(其中金刚烷基团上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、杂芳基羰基、取代的杂芳基羰基(其中杂芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、酰氨基C1-5烷基羰基、在其羧基末端偶联到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、2-氮杂环丁烷羧酸、甘氨酸、吡咯-2-羧酸、脱氢脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氧代、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、2-哌啶酸、取代的2-哌啶酸(其中2-哌啶酸基团的哌啶上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氧代、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、缬氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、肌氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、苯基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸，其中所述氨基酸的氨基末端连接在选自下述的单元上：[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-3-羰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亚磺酰氨基、芳基磺酰基、取代的芳基磺酰基(其中芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、樟脑磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、取代的芳基亚磺酰基(其中芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、和芳基羰基；或包含两个氨基酸的多肽，其中第一个氨基酸是通过其羧基末端结合到式(I)中氮上的D或L氨基酸，并选自脯氨酸和取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氧代、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、芳烷氧基、芳基或C1-4烷氧基羰基)，第二个D或L氨基酸结合在所述第一个氨基酸的氨基末端，并选自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、丝氨酸、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、环己基甘氨酸、和环己基丙氨酸，其中所述第二个氨基酸的氨基末端被选自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的单元单取代；R、R1和R8分别独立地选自氢和C1-5烷基；R2选自氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、苄基、取代的苄基(其中苄基上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、羟基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基和4-氨基环己基C0-2烷基；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氧代、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、芳基、取代的芳基(其中芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和N，N-二-C1-4烷基氨基磺酰基；R5选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基羰基；R7选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和芳基(其中芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)；E是选自下述基团的未取代或取代的杂环：咪唑啉-2-基、咪唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑啉-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、异噻唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，3，5-三嗪-2-基、四唑-5-基、异噁唑-3-基、1，2，3，4-噁三唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡唑啉-3-基、吡唑-3-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基、噌啉-3-基、酞嗪-1-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、4-氧代喹唑啉-2-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、嘌呤-2-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-6-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，其中杂环上的取代基独立地选自C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷基氨基羰基、芳基、或取代的芳基，其中所述芳基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基；条件是：当A是多肽，其中第一个氨基酸是未取代的脯氨酸，且第二个氨基酸选自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基独立地选自一个或多个C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、环己基甘氨酸、和环己基丙氨酸，其中所述第二个氨基酸的氨基末端被选自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的单元单取代时；则R2选自取代的苯基(其中取代基独立地选自一个或多个脒基、肼基、氨基腙基)、取代的苄基(其中苄基上的取代基独立地选自一个或多个脒基、肼基、氨基腙基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基独立地选自一个或多个氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、和N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基。