[发明专利]带有联苯的杂环aP2抑制剂和方法

摘要

本发明提供了式(I)的aP2抑制化合物,其中R1、R2、R3、R4、X－Z和(a)如本文所述。本发明还提供了单独用这样的aP2抑制剂或将aP2抑制剂与其他抗糖尿病剂例如甲福明、格列本脲、曲格列酮和/或胰岛素联合使用治疗糖尿病和相关疾病、尤其是II型糖尿病的方法。

主权项

1.具有下述结构的化合物，包括其所有立体异构体、其可药用盐、或其前药酯：其中R1和R2相同或不同，并独立地选自氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、环杂烷基和环杂烷基烷基；R3选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、烷基羰基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、链烷酰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有这些基团都任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5个选自下述取代基的基团取代：氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基或磺酰基；R4选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环炔基、烷基羰基、芳基羰基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、多环炔基、多环炔基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、链烷酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有这些基团都任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5个选自下述取代基的基团取代：氢、卤素、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳氧基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、酰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基亚磺酰基、杂芳硫基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基或磺酰基；X是一个键或选自下述的连接基团：(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、亚环烷基、N(R5)(CH2)n、NHCO或CH＝CH，其中n＝0-5，且R5是H、烷基、或链烷酰基；Z是CO2H或式的四唑或其互变异构体；且基团代表杂芳基或环杂烷基，其可进一步任选被1或2个基团取代，所述取代基可相同或不同，并独立地选自烷基、链烯基、羟基烷基、酮基、羧基烷基、羧基、环烷基、烷氧基、甲酰基、链烷酰基、烷氧基烷基或烷氧基羰基；条件是：(1)当Z是CO2H，且X是O(CH2)n、S(CH2)n、或N(R5)(CH2)n时，则n≠0；和(2)当是，R1和R2都是芳基或取代的芳基，且R3和R4分别是氢时，则X-Z不能是O-低级亚烷基-CO2H或-O-低级亚烷基-CO2烷基。