[发明专利]取代的3－氰基－[1.7],[1.5]和[1.8]－二氮杂萘酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明提供了具有结构(a)的式(I)化合物,其中A″是选自a,b,c的二价基团,该化合物可用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。

主权项

1.一种有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N，O和S的杂原子；其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或X是基团E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基，它们可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；A″是选自下列的二价基团：G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y--，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，条件是G3和G4不是R2NH；Y是选自下列的二价基团-S-，-(CH2)a-，-O-，和R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一个键；Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其中的碳上可被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，在氮上被R6任选地单取代；和在饱和的碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过一个饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；R2选自：R3为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-，R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q是1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；条件是当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过一个饱和碳原子与氮或氧原子相连；条件是当R3与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基；其它条件是当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；当Y是-NR6-时，k＝2-4；当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。最后的条件是当A″是基团n＝0，Z是NH，G1是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时，X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。