[发明专利]IMPDH酶抑制剂

摘要

本发明涉及抑制IMPDH的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适于抑制IMPDH酶活性,并因此可有利地用作IMPDH介导的病变的治疗剂。本发明还涉及使用本发明化合物和相关化合物来抑制IMPDH活性的方法。

主权项

1.式(A)化合物其中各R1和R2独立地选自氢；-CF3；-(C1-C6)直链或支链烷基；-(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基；-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-R7或-R7；并且其中至少一个R1或R2是-(C1-C6)-直链或支链烷基-R7；-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-R7或-R7其中在任何所述烷基、链烯基或炔基上有最高达4个氢原子任选且独立地被R3取代；和其中一个R1和R2或R1和R2都任选地被酯化形成前药；或者其中，作为一种替代方式，R1和R2连在一起形成四氢呋喃基，其中当R9是氢、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羟基甲基时，在所述四氢呋喃中的一个氢原子被-OR6或-R7替代，并且其中当R9是(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羟基甲基时，在所述四氢呋喃中的一个氢原子任选被-OR6或-R7替代；其中当R9是氢、(R)-甲基、(R)-乙基或(R)-羟基甲基，且各R1和R2独立地为氢、未取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基、或未取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基时，则由-CH(R1)R2代表的化合物部分是C5-C12直链或支链烷基、链烯基或炔基；每一R3独立地选自卤素、CN、-OR4、或-N(R5)2；R4选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-N(R8)2、-C(O)[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-CN、或-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-CN；每一R5独立地选自氢、-(C1-C6)-直链或支链烷基、-(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-R7、-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直链烷基]-CN、-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直链或支链烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直链或支链烷基、或-S(O)2-R7；或者当结合在同一氮原子上时，两个R5部分与所述氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述杂环任选含有1-3个独立地选自N、O、S、S(O)或S(O)2的另外的杂原子；R6选自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN、或-CH2-C≡CH；每一R7是单环或二环环系，其中在所述环系中：i.每个环包含3-7个独立地选自C、N、O或S的环原子；ii.不超过4个环原子选自N、O或S；iii.任一CH2任选被C(O)替代；iv.任一S任选被S(O)或S(O)2替代；每一R8独立地选自氢或-[C1-C4]-直链或支链烷基；其中在所述化合物的任一环系中，最高达3个结合在环原子上的氢原子任选且独立地被卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)-直链或支链烷基；O-(C1-C4)-直链或支链烷基、(C2-C4)-直链或支链链烯基或炔基、或O-(C2-C4)-直链或支链链烯基或炔基替代；并且其中任一环系任选地是苯并稠合的；R9选自氢、(R)-甲基、(S)-甲基、(R)-乙基、(S)-乙基、(R)-羟基甲基或(S)-羟基甲基；R10选自-C＝N或5-噁唑基；R11选自卤素、-O-(C1-C3)直链烷基、或-O-(C2-C3)直链链烯基或炔基。