[发明专利]芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂

摘要

公开了一种治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸,其显示出优越的抑制一种或多种基质金属蛋白酶(MMP),如MMP－2、MMP－9和MMP－13的活性,而显示显著低的至少对MMP－1的抑制作用。也公开了具有这些选择性活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、制备此类化合物的方法和使用抑制剂的药用组合物。

主权项

1.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式(I)一致，其中R1和R2均为氢或R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基(a)选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构：芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代：芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代：烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。