[发明专利]杂芳基二氮杂环烷烃及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及新的杂芳基二氮杂环烷烃衍生物,它们被发现是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体。基于本发明化合物的药理学特性,它们可用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的疾病或病症、与平肌肉收缩有关的疾病或病症、内分泌疾病或病症、与神经变性有关的疾病或病症,与炎症、疼痛以及由化学物质滥用的终止引起的戒除症状有关的疾病或病症。

主权项

1、标记或未标记形式的通式I表示的二氮杂环烷烃衍生物或者式II、III或IV表示的式I化合物的二聚体化合物，任何其对映体或者任何它们的混合物、N-氧化物、可药用盐，其中n是1、2或3；m是0、1或2；并且R表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、芳烷基、烷氧基吡啶基或链烯氧基吡啶基；或者式II中“R-B-R-”表示单键桥(“-，即R和B不存在)，或者式“R-R-”的桥连基团(即，B不存在)，或者式“-R-”的桥连基团(即，在形成二聚体的两个化合物中仅一个不存在R)；或者式IV中“R-B-R1”表示单键桥(“-，即R、B和R1都不存在)，或者式“R-R1-”的桥连基团(即，B不存在)；或者式IV的“R-B”表示单键桥(“-，即R和B不存在，R1存在)；或者R和R1相同，都表示一个单环的5～6元杂环基团，所述杂环基可被下列基团取代一次或多次：烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或下式的基团：-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2、或-OCO-NR2R3；其中式R2和R3各自独立地表示氢或烷基；和R1表示单环5～6元杂环基，所述杂环基可被下列基团取代一次或多次：烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或下式的基团：-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2、或-OCO-NR2R3；其中式R2和R3各自独立地表示氢或烷基；或者所述杂环基可被芳基取代，所述芳基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；或者所述杂环基可被式“-X-烷基-Y-烷基”的基团取代，其中X和Y各自独立地表示O(环氧)、S、NH、N-烷基或Se，并且烷基可任选地被烷氧基或烷硫基取代；或者所述杂环基可被式“-X-(ALK)o-芳基”，其中X表示O、S、NH、N-烷基或Se；“ALK”表示烷基、链烯基或炔基；芳基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟，酰基肟；并且o是0或1；或者所述杂环基可被式“-X-(ALK)o-Z”的基团取代，其中“ALK”表示烷基、链烯基或炔基；X表示O、S、NH、N-烷基或Se；Z表示一个5-或6-元单环杂环基，该杂环基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；并且o是0或1；或者所述杂环基可被另一个单环的5～6元杂环基取代，这另一个杂环基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；或者  所述杂环基可被式“(ALK)o-HET“的基团取代，其中“ALK”表示烷基、链烯基或炔基；o是0或1；并且HET表示一个非芳香的杂环基；或者R1表示一个双环的杂环基，该双环基由一个5～6元单环杂环基与一个苯环稠合而组成，并且该双环基可被下列基团取代一次或多次：烷基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、环烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、环烷基烷基、羟基烷氧基、链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基、炔硫基、烷硒基、链烯硒基、炔硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟或下式的基团：-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、-NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中式R2和R3各自独立地表示氢或烷基；或者所述双环基可被一个芳基取代，该芳基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；或者所述双环基可被另一个单环的5-至6-元杂环基取代，该另一个杂环基可任选地被下列基团取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚甲二氧基、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、氨基、硝基、肟、烷基肟或酰基肟；或者式III中“R1-B-R1-”表示单键桥(“-”，即R1和B不存在)，或者式“R1-R1-”的桥连基团(即，B不存在)，或者式“-R1-”的桥连基团(即，在形成二聚体的两个化合物中仅一个不存在R1)；或者式IV中“R1-B-R”表示单键桥(“-”，即R、B和R1都不存在)，或者式“R1-R-”的桥连基团(即，B不存在)；或者式IV的“R1-B”表示单键桥(“-”，即R1和B不存在，R存在)；或者R和/或R1与和它们相连的氮原子一起表示烷基-鎓盐、二烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐、烷基环烷基-鎓盐、二环烷基-鎓盐、烷基-环烷基烷基-鎓盐、环烷基-环烷基烷基-鎓盐或二环烷基烷基-鎓盐；并且B表示单键桥(“-”，即B不存在)，或者一个下式的桥连元件：“-ALK-”、“-ALK-X-ALK-”、“-X-ALK-X-”、“-PHE-”、“-X-PHE-X-”或“-ALK-PHE-ALK-”；其中“AL”表示单键桥(“-”，即ALK不存在)或者烷基、链烯基或炔基；“PHE”表示亚苯基(苯-二基)；并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se。