[发明专利]二杂－取代的金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物,它可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说,化合物具有式(I)结构,其中J,M,Q,T,W,X,Z,R1,R2,R3,R4,R4’,R5,R6,R6’,R7,m和n具有说明书中描述的意义。本发明还包括上式的光学异构体、非对映体和对映体及其药学上可接受的盐、生物可水解的酰胺、酯和酰亚胺。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物,用这些化合物或药物组合物治疗或预防与金属蛋白酶有关的疾病的方法。

主权项

1.一种具有式(I)结构的化合物：其特征在于(A)X选自-OH和-NHOH；或当J是-D-(CR14R14)tR15、D是如下定义的-O-时，X可以任选地是与J连接形成5-9元环的共价键；(B)W选自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(C)R1选自氢、羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和卤素；(D)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基；(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中(1)p为0-4；(2)q为0-4；(3)R8、R8′、R8″和R8各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；(4)R9选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；和(5)A选自共价键；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2；和-NR10-，其中R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R10能与R9连接，形成5-8元且有1-3个杂原子的环；条件是当p为0时，A是共价键；(F)R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和；(G)R4和R4′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；n为0-4；(H)R5是-(CR11R11′)sR12，其中(1)s为0-4；(2)R11和R11′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和(3)R12选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13选自氢、烷基和芳基；(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t为0-4；(2)D选自-O-；-SOu-，其中u为0-2；和-NR16-，其中R16选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R16能与R15连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；(3)R14和R14′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和(4)R15选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和；或R15能与R13连接形成5-9元且有2-3个杂原子的任选取代的环；(J)R6和R6′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；m为0-；(K)R7是-(CR17R17′)vR18，其中(1)v为0-4；(2)R17和R17′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和(3)R18选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；(L)M是-E-(CR19R19)wR20，其中(1)w为0-4；(2)E选自-O-；-SOx-，其中x为0-2；和-NR21-，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R21能与R20连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；(3)R19和R19′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和(4)R20选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；(M)Q是-G′-(CR22R22)yR23，其中(1)y为0-4；(2)G′选自共价键；-O-；-SOz-，其中z为0-2；和-NR24-，其中R24选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R24能与R22连接形成5-8元且有1-3个杂原子的任选取代的环；(3)R22和R22′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素和卤烷基；和(4)R23选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和，或R23能与R20连接形成5-8元且有1-3个杂原子的环；(N)Z选自(1)环烷基和杂环烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a为0-4；(b)当a为0-4时，D′选自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，当a为1-4时，D选自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R25和R25′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；和(d)R26选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、杂环烷基和环烷基；如果D′是-C＝C-或-CH＝CH-，那么R26也可选自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R27和R27′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中(i)b是0-4；(ii)Q′选自共价键和-NR31-；和(iii)R29和R29′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R30和R31(i)各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R30和R31和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R28和R31和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有2-3个杂原子的任选取代的杂环；或(c)R28和R28′和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；和其中(a)E′和Y独立选自-CH-和-N-；(b)L选自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(c)c是0-4；(d)R33和R33′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；(e)A′选自共价键、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d为0-2，R36选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤烷基；和(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e为0-4；R37和R37′各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R38选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R36和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或R35和R38和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个原子、其中有1-3个杂原子的任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。