[发明专利]新的含磷前药

摘要

本发明描述新的式(I)药物的环状氨基磷酸酯前药,它们在将药物传递给肝中的用途,它们在提高口服生物利用度中的用途,它们的制备的方法。

主权项

1.一种式I化合物及其药学上可接受的前药和盐：其中：V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成含有5-7个环原子，任选1个杂原子的环基，其由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子为来自连接于磷原子的两个Y基团的三个原子之一；或V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含有1个杂原子的环基，所述环基与相对于邻近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，以形成含有6个碳原子并由选自以下的1个取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其连接于一个所述另外的碳原子上，该碳原子为来自连接于磷原子的Y的三个原子之一；Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，以形成任选含1个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，以形成任选含0-2个杂原子的环基，且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；p是2或3的整数；前提是：a)V、Z、W、W’不都是-H；及b)当Z为-R2时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H及低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；R12选自-H和低级酰基；每个Y独立选自-O-、-NR6-，前提是至少一个Y为-NR6-；M选自连接于PO32-、P2O63-、P3O94-或P(O)(NHR6)O-的基团，其为生物活性剂，但不是FBP酶抑制剂，并通过碳、氧、硫或氮原子连接于式I的磷原子上；前提是：1)M不是-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NH(低级烷基卤)、-N(低级烷基卤)2或-N(低级烷基)(低级烷基卤)；及2)R6不是低级烷基卤。