[发明专利]整合素受体配体

摘要

本发明涉及一种能够与整合素受体结合的新化合物、它的制备、它们作为整合素受体配体的用途以及用于治疗疾病、含有这些化合物的药物制剂、以及含有至少一种其他活性化合物的药物制剂。

主权项

1.一种通式I的化合物：               B-G-L                  I其中B、G和L具有下列含义：L是化学式IL的结构单元                -U-T                   IL其中T是COOH基或者可水解成COOH的基团，并且-U-是-(CRL1RL2)a-(VL)b-(CRL3RL4)c-(WL)d-(CRL5RL6)e-(XL)f-(CRL7RL8)g-其中a，c，e，g分别是0，1，2，或3，b，d，f分别是0或1，RL1，RL2，RL3，RL4，RL5，RL6，RL7，RL8分别是氢原子，卤素，羟基，支链或直链的、可以被取代或不被取代的C1-C6-烷基-，C2-C6-烯基-，C2-C6-炔基或者C1-C6-亚烷基-C3-C7-环烷基，-(CH2)w-(YL)y-RL9基，可以被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基或者，在每种相互独立的情况中，两个基团RL1和RL2或RL3和RL4或RL5和RL6或RL7和RL8一起是3-至7-元、被取代的或不被取代的、饱和或不饱和的碳环或杂环，它可含有选自O、N和S组中的至多三个杂原子，w是0、1、2、3或4，y是0或1YL是  -CO-，-CO-N(RY1)-，-N(RY1)-CO-，-N(RY1)-CO-N(RY1*)-，      -N(RY1)-CO-O-，-O-，-S-，-SO2-，-SO2-N(RY1)-，-SO2-O-，      -CO-O-，-O-CO-，-O-CO-N(Ry1)-，-N(RY1)-或      -N(RY1)-SO2-，RY1，RY1*分别是氢，支链或直链的、被取代或不被取代的C1-C6-烷基-，C1-C6-烷氧基烷基，C2-C6-烯基-，C3-C12-炔基-，CO-C1-C6-烷基-，CO-O-C1-C6-烷基或SO2-C1-C6-烷基或被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基-，芳基，芳烷基-，CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-，CO-芳基，SO2-芳基-，杂芳基，CO-杂芳基-或SO2-亚烷基-芳基，RL9是氢，或者羟基，CN，卤素，支链或直链的、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基，被取代或不被取代的C3-C7-环烷基-，芳基-，杂芳基或芳烷基，不被取代或被C1-C4-烷基或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-烯基，被取代或不被取代的C6-C12-二环烷基，C1-C6-亚烷基-C6-C12-双环烷基-，C7-C20-三环烷基-，或C1-C6-亚烷基-C7-C20-三环烷基，或3-至8-元、饱和或不饱和杂环并且该杂环由至多3个相同或不同基团取代并含有至多三个不同或相同的选自O、N、S的杂原子，其中两个基团可能一起形成稠合的，饱和的、不饱和的或芳香碳环或杂环，该杂环可含有至多3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子，并且该环可能被取代或不被取代，或者另一被取代或不被取代的、饱和的、不饱和的或芳香环可稠合到该环上，或者RL9基与RY1或RY1*形成饱和或不饱和的C3-C7-杂环，它还可以含有至多两个另外的选自O、S或N的杂原子，WL是被取代的或不被取代的4-至11-元单环或多环脂族烃或芳香烃，它可含有至多6个双键和至多6个选自于N、O、S中的杂原子，VL，XL，分别是                    -CO-，-CO-NRL10-，-NRL10-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-NRL10-，-NRL10-SO2-，-CS-，-CS-NRL10-，-NRL10-CS-，-CS-O-，-O-CS-，-CO-O-，-O-CO-，-O-，亚乙炔基，-CHRL11-O-CHRL12-，-C(＝CRL11RL12)-，-CRL11＝CRL12-，-CRL11(ORL13)-CHRL12-，-CHRL11-CRL12(ORL13)-，-CH(NRL14-SO2-RL15)-，-CH(NRL14-CO-RL15)-，-CH(NRL14-CO-ORL16)-，CH(NRL14-CO-NRL14′RL15)-，-CH(CO-RL15)-，-CH(CO-ORL16)-或CH(CO-NRL14RL15)-，RL10是氢，支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，C1-C6-烷氧基烷基-，C2-C6-烯基-，C3-C12-炔基-，CO-C1-C6-烷基-，CO-OC1-C6-烷基-，SO2-C1-C6-烷基或被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基，CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-，芳烷基-，CO-芳基-，SO2-芳基-，杂芳基-，CO-杂芳基-，杂芳基烷基-或SO2-亚烷基-芳基，或者RL10和选自于RL1，RL2，RL3，RL4，RL5，RL6，RL7或RL8中的一个基团一起是可含有至多5个相同或不同的O、N或S杂原子的被取代的或不被取代的4-至8-元杂环，RL11，RL12分别是氢，羟基，支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，C1-C4-烷氧基-，C2-C6-烯基-，C2-C6-炔基-或亚烷基-环烷基或者被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基-，芳基-，芳烷基-，杂芳基-或杂芳基烷基，RL13是氢、支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，C2-C6-烯基-，C2-C6-炔基-或亚烷基-环烷基或被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基-，芳基-，芳烷基-，杂芳基-或杂芳基烷基，RL14，RL14’分别是氢，支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，C1-C6-烷氧烷基-，C2-C6-烯基，C3-C12-炔基，CO-C1-C6-烷基-，CO-O-C1-C6-烷基-，C1-C6-亚烷基-C3-C7-环烷基，或SO2-C1-C6-烷基被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基-，CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-，芳基-，CO-芳基，SO2-芳基-，杂芳基，CO-杂芳基-，杂芳基烷基-，芳烷基或SO2-亚烷基芳基，RL15是支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，烷氧基烷基-，C1-C6-亚烷基-C3-C7-环烷基，C6-C12-双环烷基-，C1-C6-亚烷基-C6-C12-双环烷基-，-C7-C20-三环烷基-或C1-C6-亚烷基-C7-C20-三环烷基，由至多3个相同或不同基团取代的C3-C7-环烷基-，芳基-，芳烷基-，杂芳基烷基或3-至8-元、饱和、不饱和或芳香杂环基，该杂环可含有至多三个不同或相同的O、N、S的杂原子，其中两个基团一起可能是稠合的、饱和、不饱和或芳香碳环或可含有至多3个不同或相同的O、N、S杂原子的杂环，而且该环可能被取代或不被取代，或者另一个被取代的或不被取代的饱和、不饱和或芳香环可稠合到该环上，或者RL15基与RL14或RL14*形成饱和或不饱和的任选含有至多两个另外的选自O、S或N中的杂原子的C3-C7-杂环，和RL16是支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，烷氧基烷基或C1-C6-亚烷基-C3-C7-环烷基或被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基，G是具有化学式IG的结构单元其中，结构单元G可在两个取向构建入，和ZG是氧、硫或NRG3，RG1，RG2分别是氢，CN，NO2，卤素，支链或直链的、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基-，C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，支链或直链、被取代的或不被取代的C1-C4-亚烷基-ORG4，C1-C4-亚烷基-CO-ORG4，C1-C4-亚烷基-CO-RG4，C1-C4-亚烷基-SO2-NRG5RG6，C1-C4-亚烷基-CO-NRG5RG6，C1-C4-亚烷基-NRG5RG6或C1-C4-亚烷基-SRG4，被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基，C1-C4-亚烷基-C3-C7-环烷基，C1-C4-亚烷基-C3-C7-杂环烷基或C1-C4-亚烷基-C3-C7-杂环烯基，被取代的或不被取代的芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，-S-RG4，-O-RG4，-SO-RG4，-SO2-RG4，-CO-ORG4，-O-CO-RG4，-O-CO-NRG5RG6，-SO2-NRG5RG6，-CO-NRG5RG6，-NRG5RG6，CO-RG4，或RG1和RG2一起是被取代的或不被取代的、饱和的、不饱和的或芳香的3-至9-元碳环、多碳环、可含有至多4个选自O、N、S的杂原子的杂环或杂多环。RG3是氢，羟基，CN，支链或直链的、被取代的或不被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基或被取代的或不被取代的C3-C7-环烷基-，-O-C3-C7-环烷基，芳基-，-O-芳基，芳烷基或-O-亚烷基-芳基，RG4是氢，支链或直链被取代的或不被取代的C1-C8-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C5-亚烷基-C1-C4-烷氧基-，单-和双-烷基氨基亚烷基-或酰基氨基亚烷基或被取代的或不被取代的芳基，杂环烷基-，杂环烯基，杂芳基，C3-C7-环烷基-，C1-C4-亚烷基-C3-C7-环烷基-，芳烷基-，C1-C4-亚烷基-杂环烷基-，C1-C4-亚烷基-杂环烯基或杂芳基烷基，RG5，RG6分别是氢，支链或直链被取代的或不被取代的C1-C8烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C1-C5-亚烷基-C1-C4-烷氧基，单-和双烷基氨基亚烷基或酰基氨基亚烷基，被取代的或不被取代的芳基，杂环烷基，杂环烯基，杂芳基，C3-C7-环烷基-，C1-C4-亚烷基-C3-C7-环烷基-，芳烷基-，C1-C4-亚烷基-杂环烷基，C1-C4-亚烷基-杂环烯基-或杂芳烷基，或-SO2-RG4，-CO-ORG4，-CO-NRG4RG4*或-CO-RG4，和RG4*是不同于RG4的RG4基，B是含有至少一个原子的结构单元，这个原子在生理条件下作为氢受体可形成氢键，其中至少一个氢受体原子沿结构单元骨架沿最短的可能途径与结构单元G之间具有4至13原子键的间隔，和生理学上可接受的盐、前体药物和对映体纯的或非对映体纯的和互变异构的形式。