[发明专利]可用于选择性抑制凝血级联的取代的多环芳基与杂芳基吡嗪酮

摘要

本发明涉及取代的多环芳基和杂芳基吡嗪酮化合物,它们可用作凝血级联的丝氨酸蛋白酶的抑制剂,还涉及用于抗凝血疗法的化合物、组合物和方法,用于各种血栓形成性疾病的治疗和预防,包括冠状动脉和脑血管疾病。

主权项

1、具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：B是式(V)：其中D1、D2、J1、J2和K1独立地选自C、N、O、S和共价键，其条件是至多一个可以是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，则D1、D2、J1、J2和K1之一必须是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多四个是N；R9、R10、R11、R12、R13、R32、R33、R34、R35和R36独立地选自氢、乙酰氨基、卤代乙酰氨基、脒基、胍基、亚烷二氧基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基、氨基、烷氧基氨基、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基和氰基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36独立地可选地是Qb，其条件是R16和R19的至多一个同时是Qb，Qb是Qbe；B可选地选自氢、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8亚烷基、C3-C8炔基和C2-C8卤代烷基，其中基团B的每个成员可以可选地在距离B与A连接点多达且包括6个原子的任意碳上被一个或更多基团R32、R33、R34、R35和R36取代；B可选地选自C3-C12环烷基和C4-C9饱和的杂环基，其中每个环碳可选地被R33取代，除位于B与A连接点的环碳以外的环碳可选地被氧取代，其条件是至多一个环碳同时被氧取代，与位于连接点的碳相邻的环碳与氮原子可选地被R9或R13取代，与R9位相邻且距离连接点两个原子的环碳或氮原子可选地被R10取代，与R13位相邻且距离连接点两个原子的环碳或氮原子可选地被R12取代，距离连接点三个原子且与R10位相邻的环碳或氮原子可选地被R11取代，距离连接点三个原子且与R12位相邻的环碳或氮原子可选地被R33取代，距离连接点四个原子且与R11和R33位相邻的环碳或氮原子可选地被R34取代；A选自共价单键、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是选自0至1的整数，pa是选自0至6的整数，W7选自O、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)，其条件是rr和pa的至多一个同时是0；R7选自氢、羟基和烷基；R15选自氢、羟基、卤代、烷基和卤代烷基；Ψ选自NH和NOH；R1选自氢、烷基、烯基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羟基、羟基氨基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基氨基、硫代羟基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0选自共价单键、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是选自1至3的整数，g和p是独立地选自0至3的整数，W0选自O、S、C(O)、S(O)、N(R41)和ON(R41)，e和h是独立地选自0至1的整数，W22选自CR41＝CR42、1，2-环丙基、1，2-环丁基、1，2-环己基、1，3-环己基、1，2-环戊基、1，3-环戊基、2，3-吗啉基、2，4-吗啉基、2，6-吗啉基、3，4-吗啉基、3，5-吗啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氢呋喃基、2，4-四氢呋喃基、2，5-四氢呋喃基和3，4-四氢呋喃基，其条件是Z0直接与吡嗪酮环键合；R41和R42独立地选自脒基、羟基氨基、氢、羟基、氨基和烷基；Q选自氢，其条件是Z0不是共价单键；和式(II)：其中D1、D2、J1、J2和K1独立地选自C、N、O、S和共价键，其条件是至多一个可以是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一个是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，则D1、D2、J1、J2和K1之一必须是共价键，D1、D2、J1、J2和K1的至多四个是N，其条件是R9、R10、R11、R12和R13是各自独立地加以选择的，以维持碳的四价性质、氮的三价性质、硫的二价性质和氧的二价性质；K是(CR4aR4b)n，其中n是选自1至2的整数；R4a和R4b独立地选自卤代、氢、羟基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和卤代烷基；若K是(CR4aR4b)n，则E0是E1，其中E1选自共价单键、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、S(O)2、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV)：其中D5、D6、J5和J6独立地选自C、N、O、S和共价键，其条件是至多一个是共价键，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一个是O，D5、D6、J5和J6的至多一个是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，则D5、D6、J5和J6之一必须是共价键，D5、D6、J5和J6的至多四个是N；R16、R17、R18和R19独立地选自氢、脒基、胍基、羧基、卤代烷硫基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低级烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、亚烷基氨基、卤代烷氧基烷基、烷氧羰基和氰基；Qb选自NR20R21、氨基亚烷基、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氢，其条件是R20和R21的至多一个同时是羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一个同时是羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26独立地选自氢、烷基、羟基、氨基亚烷基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基和羟基烷基；Qs选自共价单键、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是选自1至4的整数，c和d是独立地选自1至3的整数，W1选自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其条件是R14若直接与N键合则选自除卤代以外的基团，(CR37R38)b和(CH(R14))c与E0键合；R14选自氢、卤代、烷基和卤代烷基；R37和R38独立地选自氢、烷基和卤代烷基；R38可选地选自芳酰基和杂芳酰基；Y0可选地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是独立地选自1至2的整数，W2是CR4a＝CR4b，其条件是(CH(R14))e与E0键合；Y0可选地选自Qb-Qssss和Qb-Qssssr，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，Qssssr是(CH(R38))r-W6，r是选自1至2的整数，W5和W6独立地选自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-异吲哚基、1，5-异吲哚基、1，6-异吲哚基、2，4-异吲哚基、2，5-异吲哚基、2，6-异吲哚基、2，7-异吲哚基、1，3-异吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并异噁唑基、3，5-苯并异噁唑基、3，6-苯并异噁唑基、3，7-苯并异噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-异喹啉基、1，5-异喹啉基、1，6-异喹啉基、1，7-异喹啉基、1，8-异喹啉基、3，4-异喹啉基、3，5-异喹啉基、3，6-异喹啉基、3，7-异喹啉基、3，8-异喹啉基、4，5-异喹啉基、4，6-异喹啉基、4，7-异喹啉基、4，8-异喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除W5和W6的连接点以外，W5和W6环的每个碳和含有氢的环氮成员都可选地被一个或更多选自R9、R10、R11和R12的基团取代，其条件是Qb与每个W5的最低编号取代基位置键合，Qb与每个W6的最高编号取代基位置键合，(CH(R38))r与E0键合。