[发明专利]凝血酶抑制剂的前体药物

摘要

本发明涉及药理学活性五元杂环脒的前体药物,在体内由它产生的作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,尤其是凝血酶和激肽原酶如激肽释放酶的竞争性抑制剂的化合物,其制备方法及其作为药物的用途。本发明还涉及含这些化合物的前体药物作为活性成分的药物组合物,以及这些化合物作为凝血酶抑制剂、抗凝剂和抗炎剂的用途。

主权项

1.式I的化合物：其中A、B、D、E、G和K具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2、R1-OOC-CH(C2H5)-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)2-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N-(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立，为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-3-烷基或者R2和R3共同形成C4-6-亚烷基链，其中，R1：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C4-烷基-，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或者R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团或者R1：R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-(CO)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，这两个R1c基团相互独立，为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，B为其中，p为0、1，R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-、R5为H-，R6为H-、C1-8-烷基、C7-C12-二环烷基或C10-三环烷基、可携带至多3个相同或不同的选自C1-4-烷基、CF3-、C1-4-烷氧基、F-或Cl-的基团的苯基、或可携带至多4个相同或不同的C1-4-烷基的C3-8-环烷基，或其环上的一或两个C-C单键可被C＝C双键取代，或可稠合苯环，R7为H-、C1-8-烷基、可携带至多3个相同或不同的选自C1-4-烷基、CF3-、C1-4-烷氧基、F-或Cl-的基团的苯基、或可携带至多4个相同或不同的C1-4-烷基的C3-8-环烷基，R8为H-、CH3-，E其中，X＝S、O，Y＝CH、C-CH3、C-Cl、C-CF3和Z＝CH、C-CH3、C-Cl、C-CF3或X＝S、OY＝N Z＝CH、C-CH3、C-CF3或X＝S、OY＝CH、C-CH3、C-CF3Z＝N，或D为其中，X＝S、OY＝CH、C-CH3和C-CF3Z＝CH、C-CH3、C-Cl和C-CF3或X＝O Y＝NZ＝CH、C-CH3、C-CF3或X＝O、SY＝CH、C-CH3、C-CF3Z＝NG：-H、-OH、-OR18、-OC(O)R19、-C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，其中，R18：为C1-8-烷基、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-芳香基或C1-C6-烷基苯基，其中每一种可选择携带至多3个选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2或C1-C4-烷氧基的基团，R19：为-C1-3-烷基、-苯基，R20：为-C1-8-烷基、-CH2CCl3、-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-C1-C8-环烷基、-苯基或-C1-C3-烷基苯基，其中每一种可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、或C1-C4-烷氧基的基团，或CH2O-C(O)R10a、-CH(CH3)O-C(O)R10a，其中R10a可以是C1-C10-烷基、-苯基、苄基、C3-C8-环烷基或-CH2-环己基，或-C(R10b)2-CH2-O-(O)C-R10c，其中两个R10b可以相互独立为H、CH3或乙基，而R10c为-C1-C3-烷基-C3-C8-环烷基、-C3-C8-环烷基或-C1-C4-烷基，K：H，或G和K共同形成-C(O)O-、-C(O)S-.、-C(S)S-或C(S)O-基团，其结构异构体、互变体或其与生理学上耐受酸形成的盐，其中适用以下规则，同时保留D的含义；(i)当E为II或III，而G和K为H，则A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-CH(C2H5)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3NSO2-(CH2)2-6-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基或C3-8-环烷基、或R2和R3共同形成C4-6亚烷基链，其中，R1为C7-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-，所述的所有基团可选择携带至多4个选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基。R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中两个R1c基团相互独立为H、CH3或C2H5，和R2具有上述的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，B其中，p为0、1，R4为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、C1-C4-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；(ii)当E为II或III，而G和K为H时，A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-(CH2)2-6-，其中，R1：为H-、C1-C6-烷基、芳香基或苯基-C1-C4-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，B其中，p为0、1，R4为R9OOC-，其中R9＝C7-16-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；(iii)当E为II或III，而G为-OH、-OR18、-OC(O)R19、C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，其中R18、R19和R20具有与以上相同的含义，而K为H，或G和K共同形成C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)S-或-C(S)O-基团时，A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、C1-4-烷基-SO2-(CH2)2-6-、HO3S-(CH2)2-6-、5-四唑基-(CH2)1-6-、C1-4-烷基-O-(CH2)2-6-、R2R3N-(CH2)2-6-、R2S(CH2)2-6-、R2R3-NSO2-(CH2)2-6-、HO-(CH2)2-6-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基或C3-8-环烷基，或者R2和R3共同形成C4-6-烷基链，其中，R1：为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)，C7-C12-二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多4个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)，C7-12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中的两个R1c基团相互独立为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链。B其中，p为0、1，R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、环己基或环己基-CH2-，而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；(iv)当E为IV、V或VI，而G为H或OH和K为H时，A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基、C3-8-环烷基或R2和R3共同形成C4-6-亚烷基链，其中，R1：为C7-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基，所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-2-基甲基，R1a：为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或者R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中的两个R1c基团可以相互独立为H、CH3或C2H5，而R2具有与以上相同的含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中，R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，B其中，p为0、1，R4为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-、而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；(v)当E为IV、V或VI，G为H或OH而K为H时，A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-(CH2)2-6-，其中，R1：为H-、C1-C6-烷基、芳香基或苯基-C1-C4-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，B其中p为0、1，R4为R9OOC-，其中R9＝C7-16-烷基、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-O-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；(vi)当E为IV、V或VI，而G为-OR18、-OC(O)R19、C(O)OR20、-SR18、-C(S)SR20，其中R18、R19和R20具有与以上相同的含义，而K为H，或G和K共同形成-C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)S-或-(S)O-基团时，则A和B具有以下含义：A：R1OOC-CH2-、R1OOC-CH2-CH2-、R1OOC-CH(CH3)-、R1OOC-C(CH3)2-、R1OOC-CH(C2H5)-、HO-CH2-CH2-、R1aS(O)C-CH2-、R1aO(S)C-CH2-、R2R3N(O)C-CH2-、R2R3N-O-CO-CH2-、R2N(OH)-CO-CH2-，其中R2和R3相互独立为H、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或R2和R3共同形成C4-6-亚烷基链，其中，R1：为H-、C1-C16-烷基-、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基-、C10-三环烷基-、C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、吡喃基-、哌啶基-、芳香基-或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1为在5位可被C1-C16-烷基或芳香基取代的2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基，R1a为H-、C1-C16-烷基、H3C-[O-CH2-CH2]q(q＝1-4)、C7-C12-二环烷基、C10-三环烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、芳香基或苯基-C1-C3-烷基，除了H之外的所述的所有基团可选择携带至多3个相同或不同的选自C1-C4-烷基、CF3、F、Cl、NO2、HO或C1-C4-烷氧基的基团，或R1：为R1b-C(O)O-C(R1c)2-、R1b-C(O)NR2-C(R1c)2-，其中R1b可以是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、芳香基或苯基-C1-C6-烷基，其中的两个R1c相互独立为H、CH3或C2H5，而R2具有上述含义，或R2OOC-C1-C6-烷基、R2R3N(O)C-C1-C6-烷基、R2R3N-C2-C6-烷基，其中R2和R3具有与以上相同的含义，或者如果R1为R2R3N(O)C-C1-C6-烷基，则R2和R3共同形成C4-C6-亚烷基链，B其中，p为0、1，R4：为H-、R9OOC-，其中R9＝C1-16-烷基、C3-8-环烷基-、苯基-、苯基-C1-4-烷基-、R10C(O)-O-CH2-、R10C(O)-C-CH(CH3)-，其中R10可以是C1-C4-烷基、苯基、苄基、C3-C8-环烷基或环己基-CH2-，而R5、R6、R7和R8具有与以上相同的含义；及其生理学上耐受的盐。