[发明专利]13－甲基红霉素衍生物

摘要

本发明涉及式(1)化合物及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R17、Rf、A、X和Y是如本文所定义的。本发明还涉及含有式(1)化合物的药物组合物、在感染治疗中使用式(1)化合物的方法和制备式(1)化合物的方法。

主权项

或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂化物，其中：A是H或卤素；X选自-C(O)-、-CH(NR8R9)-、-CHR8NR9-、-NR9CHR8-、-C(＝NR8)-和-C(＝N-OR8)-，其中每个上述X基团的前一条短线连接式1化合物的C-10碳，每个基团的后一条短线连接式1化合物的C-8碳；Y选自CH2、C(O)、CHF、CF2、C＝C(RaRb)、CHSR7、CHR7、C＝S、-C(＝NR8)-、-C(＝N-OR8)、CH(OR8)、CH(OC(O)R8)、CH(OC(O)Ar)、CH(OC(O)NR8R9)、CH(O(CRaRb)nAr)、CH(OC(O)(CRaRb)nAr)、CH(OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr)、CH(OC(O)NR8NR8R9)、CH(OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr)、CH(OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr)、-CH(NR8R9)-、CH(NR8C(O)R8)、CH(NR8C(O)NR8R9)、CH(NR8C(O)OR8)、CH(S(CRaRb)nAr)、-CH(NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr)和CH(NH(CRaRb)nAr)，其中n是从0至10的整数；或者Y具有下列结构：R1和R2可以是单独连接的或连接在一起的；当单独连接时，R1独立地选自OR8、OC(O)R8、OC(O)NR8R9、NR8R9、NR8C(O)R8、NR8C(O)NR8R9、O(CRaRb)nAr、S(CRaRb)nAr和N(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数；当单独连接时，R2独立地选自OR8、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、OC(O)R8、OC(O)NR8R9、NR8R9、NR8C(O)R8、NR8C(O)NR8R9、O(CRaRb)nAr、S(CRaRb)nAr和NH(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数；Ra和Rb每个独立地选自H、卤素和C1-C6烷基；Ra和Rb与它们所连接的碳一起可以构成3-至10-元环状或杂环状双基，其中所述双基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；(CRaRb)n是亚烷基，其中n是从0至10的整数，它是不间断的或者被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基中断，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；当连接在一起时，R1和R2与中间原子一起构成另外一个具有下列结构之一的环：B1选自O、(CRaaRbb)m、SO2、O和NR7，其中m是0或1；Z选自(CRaaRbb)m、C(O)、C(NRaa)、P-ORaa、P(O)ORaa、P(O)NRaaRbb、Si(RcRd)、SO、SO2、(CRaaRbb)mCO和CO(CRaaRbb)m，其中m是1或2；Rc和Rd独立地选自C1-C8烷基、C6-C10芳基和C4-C10杂环基；Raa和Rbb独立地选自H和C1-C6烷基；Raa和Rbb与它们所连接的碳一起可以构成3-至10-元环状或杂环状双基，其中所述双基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；当B1是NR7时，B1和R6与它们所连接的氮一起可以构成3-至10-元环，其中所述环的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；当B1是NR7时，B1和R6与它们所连接的氮一起可以构成-N＝C(R7)(RaRb)nAr，其中n是从0至10的整数；R1、R2和X可以连接在一起；当连接在一起时，R1、R2和X与中间原子一起构成另外两个具有下列结构之一的环：D、E、F和G每个独立地选自H、卤素、C1-C12烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基和CH2(RaRb)nAr，其中n是从0至10的整数，其中所述烷基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；D和E或F和G与它们所连接的碳一起可以构成3-至10-元环状或杂环状双基，其中所述双基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；J、J1和K每个独立地选自C(O)R8、C(O)NR8R9、C(O)OR8、(CRaRb)nAr、S(CRaRb)nAr和NH(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数；L、M、Q和V每个独立地选自S组取代基；其中L、M、Q和V被连接的苯环的一个或两个碳可以被氮置换；R1和X可以连接在一起；当连接在一起时，R1和X与中间原子一起构成另外一个具有下列结构之一的环：R2和X可以连接在一起；当连接在一起时，R2和X与中间原子一起构成另外一个具有下列结构之一的环：R3是OR10；R3和X可以连接在一起；当连接在一起时，R3和X与中间原子一起构成另外一个具有下列结构之一的环：R3和Y可以连接在一起；当连接在一起时，R3和Y与中间原子一起构成另外一个具有下列结构之一的环：R4选自H、C(O)(C1-C18)烷基、C(O)Ar、OC(O)(C1-C18)烷基和OC(O)Ar，其中上述R4基团的烷基部分可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R5选自H、卤素、C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、-C(RaRb)-C(Ra)＝C(Rb)-Ar、(CRaRb)nAr、OR8、O(CO)R8、OC(O)NR8R9、NR8R9、NR8C(O)R8、NR8C(O)NR8R9、O(CRaRb)nAr、S(CRaRb)nAr和NR8(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数，其中所述烷基、烯基和炔基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R5和Y可以连接在一起；当连接在一起时，R5和Y与中间原子一起构成下列结构：R6选自H、C1-C12烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基和CH2(RaRb)nAr，其中n是从0至10的整数，其中所述烷基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R7、R8和R9每个独立地选自H和C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R8和R9与它们所连接的氮一起可以构成3-至10-元环，其中一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R10选自C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、-C(RaRb)-C(Ra)＝C(Rb)-Ar和(CRaRb)nAr，其中n是从1至10的整数，其中所述烷基、烯基和炔基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代，只要R10不是未取代的甲基；R11是H或OCH3；R12和R13与它们所连接的碳一起可以构成-C(O)-、-C(＝NR8)-或-C(＝N-OR8)；R12和R13与它们所连接的碳一起可以构成3-至10-元环，其中所述环的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R12选自H、C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、-C(RaRb)-C(Ra)＝C(Rb)-Ar和(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数，其中所述烷基、烯基和炔基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R13选自H、C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、OR8、OC(O)R8、OC(O)(CRaRb)nAr、OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr、OC(O)NR8R9、OC(O)NR8NR8R9、OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr、OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr、NR8R9、NR8(CO)R8、NR8C(O)NR8R9、NR8C(O)OR8、O(CRaRb)nAr、O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr、S(CRaRb)nAr、NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr和NH(CRaRb)nAr，其中n是从0至10的整数；R14和R15每个独立地选自H、C1-C12烷基、芳基取代的C1-C12烷基和杂芳基取代的C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R14和R15与它们所连接的碳一起可以构成3-至10-元环，其中一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代；R17是C1-C20烷基，其中所述烷基的一个或两个碳可选地被独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-C6)烷基-和-C(O)-的双基置换，并且可选地被1至3个独立地选自S组取代基的取代基取代，只要R17不是未取代的乙基；R18选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和杂环烷基组成的组；R19和R20每个独立地选自由C1-C12烯基、C1-C12炔基、芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基和杂芳基组成的组，其中所述烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是取代的或未取代的；R19和R20与它们所连接的碳一起可以构成可以被一个或更多取代基取代的3-至10-元杂环烷基环，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、氧代、C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷基和C1-C3烷氧基-C1-C3烷基组成的组；每个Ar独立地是4-至10-元杂环基或C6-C10芳基，其中所述杂环基和芳基可选地被一个或更多独立地选自S组取代基的取代基取代；以及S组取代基选自下组：硝基；卤素；羟基；N3；CN；CHO；C1-C10烷氧基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基；氧代；C1-C10烷酰基；C1-C10烷基；被芳族杂环取代的C1-C12烷基；被O-SO2取代的C1-C6烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；取代的C3-C10环烷基；4至10元杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；三烷基甲硅烷基；-C(O)R8；-C(O)R18；-C(O)OR8；-C(O)NR8R9；-NR8R9；-NR19R20；-NHC(O)R8；-NHC(O)NR8R9；＝N-O-R8；＝N-NR8R9；＝N-NR19R20；＝N-R8；＝N-R18；＝N-NHC(O)R8；＝N-NHC(O)NR8R9；-C≡N；-S(O)n，其中n是0、1或2；-S(O)nR8，其中n是0、1或2；-O-S(O)nR8，其中n是0、1或2；和-SO2NR8R9。