[发明专利]IL－8受体拮抗剂

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物,其药物组合物,以及治疗趋化因子白介素－8(IL－8)介导的疾病的方法。

主权项

1.治疗哺乳动物的由趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子与IL-8α或β受体结合，所述疾病选自疟疾、再狭窄、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松、龈炎、不希望的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒和肝炎病毒引起的疾病，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐：其中R是-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z是W、HET、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、或任选被取代的C2-10炔基；X是C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19；X1独立地为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选被取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、杂环C1-4烷基、或杂芳基C1-4烷氧基；X2是＝O或＝S；R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂环，杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环；并且其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET是任选被取代的杂芳基；R4和R5独立地为氢、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、杂环、或杂环C1-4烷基，或者R4和R5与和它们相连的氮原子一起形成5-7元环，该环可以任选地含有其他选自O/N/S的杂原子；Y独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环，杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra、或(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个Y部分可以结合在一起形成O-(CH2)sO或5-6元饱和或不饱和环；并且其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；R6和R7独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成5-7元环，该环可以任选地含有其他选自氧、氮或硫的杂原子；R8独立地为氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢、C1-4烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基C1-4烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基C1-4烷基、任选被取代的杂环、或任选被取代的杂环C1-4烷基；R12是氢、C1-10烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；R13和R14独立地为氢或任选被取代的C1-4烷基，或者R13和R14中的一个可以是任选取代的芳基；R15和R16独立地为氢或任选被取代的C1-4烷基；R17是C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环、或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；R18是氢、任选被取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、或杂环C1-4烷基，其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；R19是氰基、硝基、S(O)2NR4R5、S(O)2R17烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、或杂环C1-4烷基；并且其中含有烷基、芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；Ra是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环、或杂环C1-4烷基；并且其中含有芳基、杂芳基和杂环的部分都可以任选地被取代；W是含E的环任选地选自星号*是指环的连接点；或其可药用盐。