[发明专利]作为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸衍生物

摘要

本发明公开特别用于抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰基芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物及治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病的宿主抑制－MMP酶有效量的所设计的磺酰基芳族或杂芳族环异羟肟酸化合物。所设计的化合物在结构上与式(a)相对应,其中W和R基团另外定义。

主权项

1.一种对应于式C的化合物或其药学上可接受的盐：其中环结构W是5-或6-元芳族或杂芳族环；R1是(i)含有5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其直接与所示的SO2连接，并且具有约大于己基且小于二十烷基的长度，该R1确定三维体积，当围绕通过SO2连接的1-位和6-元环的4-位的轴旋转或者围绕通过SO2连接的1-位和5-元环的3，4-键的中心的轴旋转时，在旋转轴横向的最宽尺寸约为一个呋喃基环至两个苯基环之间；R5和R6独立选自：氢基、烷基、环烷基、酰基烷基、卤代基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、RbRc氨基烷基取代基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、环烷氧基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、卤代烷基、杂环氧基以及RbRc氨基烷氧基取代基；或者R5和R6与其连接的原子一起形成另一个具有5-7元的脂族或芳族碳环或杂环；和R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NR13-O-R22，其中R22是可选择除去的保护基，R13是氢基、C1-C6-烷基或苄基，(c)-NR13-O-R14，其中R13定义同上，R14是氢基、药学上可接受的阳离子或C(V)R15，其中V是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基C1-C6-烷基的氮(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基-C1-C6-烷基的氮和其相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环，或者(d)-NR23R24，其中R23和R24独立选自氢基、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基和芳基-C1-C6-烷基，或者R23和R24与所示的氮原子一起形成5-8元环，其含有零个或一个是氧、氮或硫的另外的杂原子；其中：Rb和Rc独立选自氢基、链烷酰基、芳烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳磺酰基、芳链烷酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫羟基链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮(i)未被取代或(ii)独立被1或2个Rd取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成任选被1、2或3个独立选自Rd取代基的基团取代的饱和或部分不饱和杂环基，或者任选被1、2或3个独立选自Rf取代基的基团取代的杂芳基；Rd和Re独立选自氢基、烷基、链烯基、链烯基、芳基烷基、芳基、链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、烷氧基羰基和芳基烷氧基羰基；和Rf选自硝基、羟基、烷基、卤素、芳基、烷氧基、氰基和RdRe氨基。