[发明专利]新型化合物,它们的用途和制备方法

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物,其中Ar是任选取代的芳基或杂芳基;A是(i)－O－,－S－,－SO2－,－NH－;(ii)C1－4烷基或C1－6－酰基取代的氮原子,或(iii)C1－8亚烷基链或具有2－8个链原子的杂亚烷基链,它任选含有至少一个不饱和度,而且它可以是取代的和/或含有桥连基以形成具有3－8个环原子的饱和或者部分或完全不饱和环;B是－C(R4)(R5)－,－OC(R4)(R5)－,－N(R6)C(R4)(R5)－,－N(R6)－O－,－S－或－SO2－;R是任选取代的C3－8环烷基,芳基或杂芳基;R1是(i)具有4－7个环原子的饱和或不饱和的氮杂环或氨基氮杂环,或者饱和的二氮杂环或氨基二氮杂环,或者具有7－10个环原子的饱和氨基氮杂双环,氮杂双环或二氮杂双环,这些环任选在一个或多个位置被取代,或基团－[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)];R2a、R3a、R4、R5、R6和x如在权利要求书中所定义,以及n是0或者1;以及它们的药学可接受的盐、水合物和药物前体形式。这些化合物通过本身已知的方法制备,而且能够用于治疗患有5－羟色胺相关性疾病,如进食障碍,尤其肥胖,记忆障碍,精神分裂症,心境障碍,焦虑症,疼痛,性功能障碍,和泌尿障碍的人或动物患者。本发明还涉及这种用途以及包括式(I)化合物的药物组合物。

主权项

1、通式(I)的化合物：其中Ar是芳基或杂芳基，可以在一个或多个位置彼此独立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6酰基，C1-6烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6烯基，C2-6炔基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，卤素，-N(R2)(R3)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4烷基，芳基-C2-4烯基，芳基-C2-4炔基，杂环基，杂环基氧基，杂环基硫基或杂环基-C1-4烷基取代，其中在芳基或杂芳基上的作为取代基或取代基的一部分的任意芳基和杂环基残基转而可以相互独立地在一个或多个位置被卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6酰基，C1-6烷基磺酰基，硝基，三氟甲基，三氟甲基硫基，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6酰基氨基取代；A是(i)-O-，-S-，-SO2-或-NH-；(ii)C1-4烷基取代的氮原子，或(iii)C1-8亚烷基链或具有2-8个链原子的杂亚烷基链，它任选含有一个或多个不饱和度，其中C1-8亚烷基和杂亚烷基可以独立地在一个或多个位置被C1-4烷基或氧取代，而且其中在C1-8亚烷基或杂亚烷基中的两个毗连或间隔链原子任选通过具有1-5个链碳原子的亚烷基桥连基或具有2-5个链原子的杂亚烷基桥连基连接，或者在C1-8亚烷基或杂亚烷基中的两个间隔链原子任选通过桥连键连接，以形成具有3-8个环原子的饱和或者部分或完全不饱和碳环或杂环；B是-C(R4)(R5)-，-OC(R4)(R5)-，-N(R6)C(R4)(R5)-，-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-；R是C3-8环烷基，芳基或杂芳基，它们的每一个可以在一个或多个位置相互独立地被以下基团所取代：C1-6烷基，C1-6烷氧基，氟-C1-6烷氧基，2，2，2-三氟乙氧基，C3-5炔基氧基，C3-5烯基氧基，二甲氨基C1-6烷氧基，甲基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲基硫基，二氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基磺酰氧基，C1-6烷基磺酰氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6酰基，C1-6烷基羰基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，C1-6酰氧基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C16烷基硫基，羟基-C1-6烷基硫基，杂芳基-C1-6-烷基硫基，芳基-C1-6-烷基硫基，C1-6烷氧基-C1-6-烷基氨基，N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N-甲氨基，C3-6环烷基-C1-6烷氧基，芳基-C1-6烷氧基，杂环基-C1-6烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基氧基，芳基，芳氧基，芳基硫基，芳基磺酰基，芳基-C1-6酰基，芳基-C1-6烷基，芳基-C2-6烯基，芳基-C2-6炔基，杂环基-C1-6烷基，杂环基-C2-6烯基，杂环基-C2-6炔基，杂环基，杂环基氧基，杂环基硫基，杂环基磺酰基，杂环基氨基，杂环基-C1-6酰基，-N(R2)(R3)，-CON(R7)(R8)，或者当R是任选取代的C3-8环烷基时的氧代，其中在C3-8环烷基，芳基或杂芳基上作为取代基或者在C3-8环烷基、芳基或杂芳基上作为取代基的一部分的任何环烷基，芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位置相互独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，甲烷磺酰氨基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺酰基，C1-4-酰基，杂环基，杂环基氧基，杂环基硫基，芳氧基，芳基硫基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，卤素，羟基，硝基，氰基，N(R2)(R3)，或用于C3-8环烷基和部分或完全饱和的杂环基的氧代或羟基所取代；R1是(i)具有4-7个环原子的饱和或不饱和的氮杂环或氨基氮杂环，或者饱和的二氮杂环或氨基二氮杂环，或者具有7-10个环原子的饱和氨基氮杂双环，氮杂双环或二氮杂双环，该单或双环可以相互独立地被优选键接于碳原子的C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、羟甲基或甲氧基甲基或-N(R6)2，或者优选键接于环氮原子的羟基、2-羟乙基或2-氰基乙基，或者键接于环氮原子的C1-6-酰基、C1-4-烷氧基羰基或四氢吡喃-2-基在一个或多个位置单取代或二取代，而且其中饱和的氮杂环可以含有选自氧和硫的其它杂原子；或(ii)基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)；R2和R3彼此独立地是氢，C1-6-烷基，C1-6-酰基，-CON(R7)(R8)，芳基，杂环基，芳基-C1-6-烷基，杂环基-C1-6-烷基，芳基-C1-6-酰基或杂环基-C1-6-酰基，其中任何芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位置彼此独立地被卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺酰基，甲烷磺酰氨基，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R2和R3与它们所键接的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱和杂环，该环可以被C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，氧代或羟基所取代；R2a和R3a彼此独立地是氢，甲基或乙基，或R2a和R3a与它们所键接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪或吗啉环；彼此独立地以及对各取代碳原子独立的R4和R5是氢或C1-6-烷基；R6是氢或C1-6-烷基；R7和R8彼此独立地是氢，C1-6-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-4-烷基或杂芳基-C1-4-烷基，其中芳基和杂芳基残基进而可以相互独立地在一个或多个位置上被卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基磺酰基，甲烷磺酰氨基，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱和杂环；n是0或1，和x是2、3或4；前提条件是(i)当-A-R是苯氧基或苯基硫基时，那么Ar不是喹喔啉基或吡啶基，和(ii)当A是亚乙烯基时，那么Ar不是喹喔啉基；以及它们的药学可接受的盐，水合物，几何异构体，互变异构体，旋光异构体，N-氧化物和药物前体形式。