[发明专利]速率控制的粒子

摘要

本发明公开了速率控制的粒子,该粒子含有作为固体分散体的式(I)化合物。

主权项

1.速率控制释放的粒子，该粒子含有在聚合物基质中的固体分散体形式的如下化合物，其中聚合物基质由N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物组成：式I的化合物其N-氧化物、可药用加成盐或其立体化学异构形式，其中Y为CR5或N；A为CH、CR4或N；n为0、1、2、3或4；Q为-NR1R2，或者当Y为CR5时Q也可以是氢；R1和R2相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，这些取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、芳基和Het；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、芳基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R4相互独立地为羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基，或者当Y为CR5时，R4也可以表示被氰基或氨基羰基取代的C1～6烷基；R5为氢或C1～4烷基；L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7相互独立地为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者当Y为CR5时，R6和R7也可以选自被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自氨基羰基、三卤代甲氧基和三卤代甲基；或者当Y为N时，R6和R7也可以选自二氢茚基或吲哚基，所述二氢茚基或吲哚基各自可被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；X1和X2相互独立地为-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为链烷二基；或者当Y为CR5时，L也可以选自C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基、或者被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，上述取代基相互独立地选自C3～7环烷基、二氢茚基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、二氢茚基和吲哚基可以被一个、两个、三个、四个或者可能的话五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1～6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基和C1～6烷基羰基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代，或式II的化合物，其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二价基团，-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝           (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝            (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝            (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝             (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝             (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝             (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝             (b-7)；q为0、1、2；或者可能的话q为3或4；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；R2a为氰基、氨基羰基、单-或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者单-或二(甲基)氨基羰基取代的C1～6烷基，被氰基取代的C2～6链烯基，或者被氰基取代的C2～6炔基；R2相互独立地为羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基，C3～7环烷基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基，任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基，C1～6烷氧基，C1～6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，单-或二(C1～6烷基)氨基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或者下式的基团，其中A相互独立地为N、CH或CR6；B为NH、O、S或NR6；p为1或2；和R6为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C1～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氢、C1～6烷基、卤素、多卤代C1～6烷基或-NR4R5；以及R4和R5相互独立地选自氢、羟基、C1～12烷基、C1～12烷氧基、C1～12烷基羰基、C1～12烷氧基羰基、芳基、氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基、单-或二(C1～12烷基)氨基羰基，其中上述C1～12烷基各自可任选地且相互独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基相互独立地选自羟基、C1～6烷氧基、羟基C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het；或者R4和R5在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～12烷基)氨基C1～4亚烷基；Y表示羟基、卤素、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C2～6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中所述脂族杂环基各自可任选地被氧代基团取代；所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述芳族杂环基各自可任选地被羟基取代，或式III的化合物，其N-氧化物、可药用加成盐、季铵盐或其立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH-                 (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-                  (a-2)；-N＝CH-N＝CH-                   (a-3)；-N＝CH-CH＝N-                   (a-4)；-N＝N-CH＝CH-                   (a-5)；n为0、1、2、3或4；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，n也可以是5；R1为氢、芳基、甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基，被甲酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R2相互独立地表示羟基、卤素、任选地被氰基或-C(＝O)R4取代的C1～6烷基、C3～7环烷基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6链烯基、任选地被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2～6炔基、C1～6烷氧基、C1～6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR4、-NH-S(＝O)pR4、-C(＝O)R4、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R4、-C(＝NH)R4，或者下式的基团，其中A相互独立地为N、CH或CR4；B为NH、O、S或NR4；p为1或2；和R4为甲基、氨基、单-或二甲基氨基、或多卤代甲基；L为C4～10烷基、C2～10链烯基、C2～10炔基、C3～7环烷基，其中所述脂族基团各自可被一个或两个取代基取代，上述取代基独立地选自*C3～7环烷基，*吲哚基或异氮茚基，它们各自任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1～6烷基羰基，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；或者L为-X-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述芳环各自可任选地被两个、三个、四个或五个取代基取代，上述取代基相互独立地选自在R2中定义的取代基；以及X为-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；芳基为苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1～6烷基和多卤代C1～6烷氧基，或式IV的化合物，其可药用酸加成盐、或其立体化学异构形式，其中R1和R2相互独立地选自氢；羟基；氨基；C1～6烷基；C1～6烷氧基；C1～6烷基羰基；C1～6烷氧基羰基；Ar1；单-或二(C1～6烷基)氨基；单-或二(C1～6烷基)氨基羰基；二氢-2(3H)-呋喃酮；被一个或两个取代基取代的C1～6烷基，所述取代基相互独立地选自氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羟基、羟基C1～6烷氧基、羧基、单-或二(C1～6烷基)氨基、C1～6烷氧基羰基和噻吩基；或者R1和R2在一起可形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或单-或二(C1～6烷基)氨基C1～4亚烷基；R3为氢、Ar1、C1～6烷基羰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基羰基、被C1～6烷氧基羰基取代的C1～6烷基；以及R4、R5、R6、R7和R8相互独立地选自氢、羟基、卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；L为C1～10烷基、C3～10链烯基、C3～10炔基、C3～7环烷基，或者L为被一个或两个取代基取代的C1～10烷基，所述取代基相互独立地选自C3～7环烷基；吲哚基或者被一个、两个、三个或四个取代基取代的吲哚基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C1～6烷基羰基；以及Ar1为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；其条件是不包括化合物(a)～(o)，化合物号    Alk  R1/R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8    a    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  H  CH3  H  H  H  H    b    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  H  H  H  NO2  H  H    c    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  C6H5  H  H  H  H  H    d    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  H  NO2  H  CH3  H  H    e    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  H  H  H  NH2  H  H    f    4-(2-甲基丙基)苯基甲基  H/H  H  H  CF3  H  H  H    g    1-(4-(2-甲基丙基)苯基)    乙基  H/H  H  H  H  Cl  H  H    h    4-(2-甲基丙基)苯基甲基  H/H  H  H  H  H  H  H    i    3，4-二甲氧基苯基甲基  H/H  H  H  H  H  H  H    j    2，3-二甲氧基苯基甲基  H/H  H  H  H  H  H  H    k    3，4-二乙氧基苯基甲基  H/H  H  H  H  H  H  H    l    2-(3，5-(1，1-二甲基乙    基)-4-羟基苯基)乙基  H/H  H  H  H  H  H  H    m    2-(3，5-(1，1-二甲基乙    基)-4-羟基苯基)乙基  H/H  H  H  t-Bu  OH  t-Bu  H    n    苯基甲基  H/H  H  CH3  H  H  H  H    o    苯基甲基  H/H  H  H  H  H  H  H或式V的化合物，其N-氧化物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式，其中n为0、1、2或3；X为N为CH；R1相互独立地为卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基；R2为卤素；C3～7链烯基；C3～7炔基；芳基；C3～7环烷基；C1～6烷基或者被羟基、C1～4烷氧基、C3～7环烷基或芳基取代的C1～6烷基；R3和R4相互独立地为氢、C1～6烷基、C3～7环烷基或芳基；或者R3和R4在一起形成下式的二价基团-R3-R4-：其中R5a、R5b、R5c和R5d相互独立地为氢、C1～6烷基或芳基；以及芳基为苯基或者被一个、两个或三个取代基取代的苯基，上述取代基相互独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，或式VI的化合物，其N-氧化物、立体化学异构形式及可药用酸加成盐，其中A和B在一起形成下式的二价基团：-N＝CH-                    (a)；-CH＝N-                    (b)；-CH2-CH2-                (c)；-CH＝CH-                   (d)；-C(＝O)-CH2-              (e)；-CH2-C(＝O)-              (f)；在式(a)和(b)的二价基团中，氢原子可以被C1～6烷基取代；在式(c)、(d)、(e)、(f)的二价基团中，一个或两个氢原子可以被C1～6烷基取代；R1为氢、C1～6烷基或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢；C1～8烷基；C3～6环烷基；或者被羟基、氧代、C3～6环烷基或芳基取代的C1～8烷基；Het为杂环，选自吡啶；被一个或两个取代基取代的吡啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氮基或芳基；嘧啶；被一个或两个取代基取代的嘧啶，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基或芳基；四唑；被C1～6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被一个或两个取代基取代的三唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻二唑；被一个或两个取代基取代的噻二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；被一个或两个取代基取代的噁二唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；咪唑；被一个或两个取代基取代的咪唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噻唑；被一个或两个取代基取代的噻唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；噁唑；被一个或两个取代基取代的噁唑，上述取代基选自C1～6烷基、羟基、C1～6烷氧基、三卤代甲基、氨基、单-或二(C1～6烷基)氨基；芳基为苯基或被C1～6烷基或卤素取代的苯基，且杂环基“Het”通过碳原子与硫原子键合。