[发明专利]半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的异噁唑啉衍生物、其可药用盐、酯和立体化学异构体形式，以及该衍生物用于抑制半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶活性的用途。本发明还涉及用于预防炎症和细胞凋亡的药物组合物及其制备方法，该组合物含有异噁唑啉衍生物、其可药用盐、酯和立体化学异构体形式。本发明的衍生物可有效地用于治疗由于半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶所引起的疾病，例如其中的细胞是异常死亡的疾病、痴呆、脑中风、AIDS、糖尿病、胃溃疡、由肝炎引起的肝细胞损害、败血症、器管移植排斥反应和抗炎反应。

主权项

1.式(I)的异噁唑啉衍生物，其可药用盐、酯和立体化学异构体形式其中R和R’彼此独立地表示氢、低级烷基链(-SAC)、低级环烷基(-SCAC)、芳基(-Ar)或被芳基取代的低级烷基链(-SAC-Ar)；R¹表示-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar，或者表示氨基酸的侧链或-(CH₂)_nCOOZ(其中n是1或2，Z是氢、-SAC、-Ar或-SCAC)；R³表示-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar或氨基酸的侧链；R²表示-H、-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar，或者表示氨基酸的侧链，或表示-(CH₂)_n(O)_mR⁵(其中R⁵＝-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar；n＝0、1或2；m＝0或1)，或-(CH₂)_nOC(＝O)R⁶(其中R⁶＝-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar；n＝1或2)；R⁴表示a)氨基酸残基，其中①与氨基酸的手性碳相连的羧基与氨基结合形成酰胺键，②氨基酸的手性碳具有R或S构型，③与氨基酸的手性碳相连的氨基被甲酰基、乙酰基、丙基、环丙基羰基、丁基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基或环丙基氨基羰基保护，或者该氨基可被氢原子代替，④侧链中的羧基可以和-SAC或-SCAC形成酯基，b)-C(＝O)R⁷(其中R⁷＝-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar)、-CO₂R⁸(其中R⁸＝氢或R⁷)、-C(＝O)NR⁸R⁸、-SOR⁷、-SO₂R⁷或-C(＝O)CH＝CH-Ar，c)-(C＝O)-L-CO₂R⁸，其中L表示选自下列的二价(＝能够双取代)连接基：C_1-6烷基、C_3-8环烷基、呋喃、噻吩、二唑(1，2或1，3)、三唑(1，2，3或1，3，4)、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、二嗪(1，2或1，3或1，4)、三嗪、-Ph(-R⁹)-(其中R⁹＝H、F、Cl、Br、I、CHO、OH、OCH₃、CF₃、OCF₃、CN、C(＝O)Me)、四氢呋喃、四氢噻吩、1，4-二噁烷、-CH＝C(R¹⁰)-(其中R¹⁰＝H、甲基、乙基)、-CH＝CHCH(R¹⁰)-、-CH(OR¹⁰)CH₂-、-CH₂C(＝O)CH₂-、-C(＝O)CH₂CH₂-，当R¹和相邻的R’，和/或R³和相邻的R相互连接形成环状化合物时，R¹-R’或R³-R合在一起表示-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-或-(CH₂)_n-NR¹³-(CH₂)_m-(其中n+m＜9，R¹³＝-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar、-C(＝O)-SAC、-C(＝O)-SCAC、-C(＝O)-Ar或-C(＝O)-SAC-Ar)；X表示-CN、-CHO、-C(＝O)R¹⁴(其中R¹⁴＝-SAC、-SCAC、-Ar、-SAC-Ar或-CHN₂)、-C(＝O)OR¹⁵(其中R¹⁵＝-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar)、-CONR¹⁶R¹⁷(其中R¹⁶和R¹⁷分别表示-H、-SAC、-O-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar)、-C(＝O)CH₂O(C＝O)Ar″(其中Ar″＝被F、Cl、Br、I或CH₃ 2，6-二取代的苯基)、-C(＝O)CH₂OR¹⁸(其中R¹⁸表示-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar)或-C(＝O)CH₂OC(＝O)R¹⁹(其中R¹⁹＝-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar)，或者X表示-COCH₂-W，其中W表示-N₂、-F、-Cl、-Br、-I、-NR²⁰R²¹或-SR²²(其中R²⁰、R²¹和R²²彼此独立地表示-SAC、-SCAC、-Ar或-SAC-Ar，或者R²⁰和R²¹连接形成环状化合物)；或者W表示其中Y表示-OH、OR²³(其中R²³＝-SAC或-SCAC)、-C(＝O)R²⁴(其中R²⁴＝-H、-SAC或-SCAC)、-F、Cl、-Br、-I、-CN、-NC、-N₃、-CO₂H、-CF₃、-CO₂R²⁵(其中R²⁵＝-SAC或-SCAC)、-C(＝O)NHR²⁶(其中R²⁶＝-SAC或-SCAC)和-C(＝O)NR²⁷R²⁸(其中R²⁷、R²⁸＝-SAC或-SCAC)并且可以被单取代或被最大限度地多取代，不考虑顺序和种类。