[发明专利]神经氨酸酶的抑制剂

摘要

本发明公开了具有式(I)绝对立体化学的对映体富集的化合物、或其可药用盐、酯或前药，其用于抑制来自致病微生物的神经氨酸酶，特别是流感神经氨酸酶。本发明还公开了预防和治疗由含有神经氨酸酶的微生物引起的疾病的组合物和方法，制备这些化合物的方法及用于这些方法中的合成中间体。

主权项

1.具有下式的绝对立体化学的对映体富集的化合物：或其药用盐、酯或前药，其中R1选自(b)-CO2H，(b)-CH2CO2H，(c)-SO3H，(d)-CH2SO3H，(e)-SO2H，(g)-CH2SO2H，(g)-PO3H2，(h)-CH2PO3H2，(i)-PO2H，(j)-CH2PO2H，(I)四唑基，(I)-CH2-四唑基，(m)-C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-CH2C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-SO2N(T-R11)R12及(p)-CH2SO2N(T-R11)R12其中T选自(i)一条键，(ii)-C(＝O)，(iii)-C(＝O)O-，(iv)-C(＝O)S-，(v)-(C＝O)NR36-，(vi)-C(＝S)O-，(vii)-C(＝S)S-，及(viii)-C(＝S)NR36-，R11选自(i)C1-C12烷基，(ii)C2-C12链烯基，(iii)环烷基，(iv)(环烷基)烷基，(w)(环烷基)链烯基，(vi)环链烯基，(vii)(环链烯基)烷基，(ix)(环链烯基)链烯基，(ix)芳基，(x)(芳基)烷基，(x)(xi)(芳基)链烯基，(xvii)杂环基，(xiii)(杂环基)烷基及(xviii)(xiv)(杂环基)链烯基；而R12和R36独立地选自(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)C2-C12链烯基，(iv)环烷基，(v)(环烷基)烷基，(vi)(环烷基)链烯基，(vii)环链烯基，(viii)(环链烯基)烷基，(ix)(环链烯基)链烯基，(x)芳基，(xi)(芳基)烷基，(xii)(芳基)链烯基，(xiii)杂环基，(xiv)(杂环基)烷基和(xv)(杂环基)链烯基；X选自(a)-C(＝O)-N(R*)-，(b)-N(R*)-C(＝O)-，(c)-C(＝S)-N(R*)-，(d)-N(R*)-C(＝S)-，(e)-N(R*)-SO2-，和(f)-SO2-N(R*)-，其中R*是氢原子、C1-C3低级烷基或环丙基；R2选自(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，(e)C5-C6环链烯基，(f)卤代C1-C6烷基和(g)卤代C2-C6链烯基；或者R2-X-是其中Y1是-CH2-、-O-、-S-或-NH-而Y2是-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb独立地选自氢原子、C1-C3低级烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、巯基甲基、1-巯基乙基、2-巯基乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；R3和R4独立地选自(a)氢原子，(b)环烷基，(c)环链烯基，(d)杂环基，(e)芳基和(f)-Z-R14，其中Z是(ii)-C(R37a)(R37b)-，(ii)-C(R47)＝C(R48)-，(iii)-C≡C-，(iv)-C(＝O)-，(v)-C(＝S)-，(vi)-C(＝NR15)-，(vii)-C(R37a)(OR37c)-，(viii)-C(R37a)(SR37c)-，(ix)-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-，(x)-C(R37a)(R37b)-O-，(xi)-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-，(xii)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-，(xiii)-C(R37a)(R37b)-N(OH)-，(xiv)-C(R37a)(R37b)-S-，(xv)-C(R37a)(R37b)-S(O)-，(xvi)-C(R37a)(R37b)-S(O)2-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-，(xxi)-C(R37a)(R37c)-C(＝NR15)-，(xx)-C(R37a)(OR37c)-C(＝O)-，(xxi)-C(R37a)(SR37c)-C(＝O)-，(xxii)-C(R37a)(OR37c)-C(＝S)-，(xxiii)-C(R37a)(SR37c)-C(＝S)-，(xxiv)-C(＝O)-C(R37a)(OR37c)-，(xxv)-C(＝O)-C(R37a)(SR37c)-，(xxvi)-C(＝S)-C(R37a)(OR37c)-，(xxvii)-C(＝S)-C(R37a)(SR37c)-，(xxviii)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-，(xxix)-C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-，(xxx)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-，(xxxi)-C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-，(xxxii)-C(＝O)-C(＝O)-，(xxxiii)-C(＝S)-C(＝S)-，(xxxiv)-C(＝O)-O-，(xxxv)-C(＝O)-S-，(xxxvi)-C(＝S)-O-，(xxxvii)-C(＝S)-S-，(xxxviii)-C(＝O)-N(R37a)-，(xxxix)-C(＝S)-N(R37a)-，(xl)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(xli)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(xlii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-O-，(xliii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-S-，(xliv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-O-，(xlv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-S-，(xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-，(xlvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b))-C(＝S)-，(xlviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-，(xlix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-，(l)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-，(li)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-，(lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(iiv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，(lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，(lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，(lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，(lviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-N(R37a)-，(lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-N(R37a)-，(lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-N(R37a)-，(lxi)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-N(R37a)-，-(lxii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，(lxiii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，(lxiv)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，(lxv)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-，(lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，(lxvii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，(lxviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，(lxix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-or(lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-；R14是(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基，(v)巯基-取代的烷基，(vi)R37cO-取代的烷基，(vii)R37cS-取代的烷基，(viii)氨基烷基，(ix)(R37c)NH-取代的烷基，(x)(R37a)(R37c)N-取代的烷基，(xi)R37aO-(O＝)C-取代的烷基，(xii)R37aS-(O＝)C-取代的烷基，(xiii)R37aO-(S＝)C-取代的烷基，(xix)R37aS-(S＝)C-取代的烷基，(xx)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基，(xvi)氰基烷基，(xxi)C2-C12链烯基，(xviii)卤代链烯基，(xix)C2-C12链炔基，(xxii)环烷基，(xxi)(环烷基)烷基，(xxii)(环烷基)链烯基，(xxiv)(环烷基)链炔基，(xxiv)环链烯基，(xxv)(环链烯基)烷基，(xxvii)(环链烯基)链烯基，(xxvii)(环链烯基)链炔基，(xxviii)芳基，(xxx)(芳基)烷基，(xxx)(芳基)链烯基，(xxxi)(芳基)链炔基，(xxxii)杂环基，(xxxiii)(杂环基)烷基，(xxxiv)(杂环基)链烯基或(xxxv)(杂环基)链炔基，其条件是当Z是以下基团时，R14不是氢原子：-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-or-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-；R37a、R37b、R47和R48每次出现时独立地选自(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)羟基烷基(v)烷氧基烷基，(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，(viii)C2-C12链炔基，(ix)环烷基，(x)(环烷基)烷基，(xi)(环烷基)链烯基，(xii)(环烷基)链炔基，(xiii)环链烯基，(xiv)(环链烯基)烷基，(xv)(环链烯基)链烯基，(xvi)(环链烯基)链炔基，(xvii)芳基，(xviii)(芳基)烷基，(xix)(芳基)链烯基，(xx)(芳基)链炔基，(xxi)杂环基，(xxii)(杂环基)烷基，(xxiii)(杂环基)链烯基和(xxiv)(杂环基)链炔基；R37c每次出现时独立地选自(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，(v)卤代链烯基，(vi)C2-C12链炔基，(vii)环烷基，(viii)(环烷基)烷基，(ix)(环烷基)链烯基，(x)(环烷基)链炔基，(xi)环链烯基，(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，(xiv)(环链烯基)链炔基，(xv)芳基，(xvi)(芳基)烷基，(xvii)(芳基)链烯基，(xviii)(芳基)链炔基，(xix)杂环基，(xx)(杂环基)烷基，(xxi)(杂环基)链烯基，(xxiv)(杂环基)链炔基，(xxiii)-C(＝O)-R14，(xxiv)-C(＝S)-R14，(xxv)-S(O)2-R14和(xxvi)羟基烷基；或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-时，则当N(R37c)和R14在一起时是叠氮基；或者当Z是-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-时，则当NO(R37c)和R14在一起时是N-氧化的3-7员杂环，其具有至少一个N-氧化的环氮原子；或者当Z是-C(R37a)(R37b)-，-C(R37a)(OR37c)-，-C(R37a)(SR37c)-或-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-时，则R37a、R14与它们连接的碳原子在一起时形成环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基环，或者则OR37c或SR37c或N(R37c)和R14与它们连接的碳原子在一起时分别形成含O、S或N原子并具有4至8个环原子的杂环；R15选自(i)氢原子，(ii)羟基，(iii)氨基，(iv)C1-C12烷基，(v)卤代烷基，(vi)C2-C12链烯基，(vii)卤代链烯基，(viii)环烷基，(ix)(环烷基)烷基，(x)(环烷基)链烯基，(xi)环链烯基，(xii)(环链烯基)烷基，(xiii)(环链烯基)链烯基，(xiv)芳基，(xv)(芳基)烷基，(xvi)(芳基)链烯基，(xvii)杂环基，(xviii)(杂环基)烷基和(xix)(杂环基)链烯基；或者R3和R4与它们连接的原子一起，形成含3至8个环原子的碳环或杂环；R5选自(a)氢原子，(b)-CH(R38)2，(c)-O-R40，(d)C2-C4链炔基，(e)环丙基，(f)环丁基，(g)-C(＝Q1)-R17，和(h)-N(R19)2，其中Q1是O、S或N(R18)；R17和R18每次出现时独立地选自氢原子、甲基和乙基；R19、R38和R40每次出现时独立地选自(i)氢原子，(ii)C1-C12烷基，(iii)卤代烷基，(iv)C2-C12链烯基，(v)卤代链烯基，(vi)环烷基，(vii)(环烷基)烷基，(viii)(环烷基)链烯基，(ix)环链烯基，(x)(环链烯基)烷基，(xi)(环链烯基)链烯基，(xii)芳基，(xiii)(芳基)烷基，(xiv)(芳基)链烯基，(xv)杂环基，(xvi)(杂环基)烷基及(xvii)(杂环基)链烯基；Y选自(a)氢原子，(b)C1-C5烷基，(c)C1-C5卤代烷基，(d)C2-C5链烯基，(e)C2-C5卤代链烯基，(f)C2-C5链炔基，(g)C3-C5环烷基，(h)C3-C5环烷基-C1-至-C3-烷基，(i)C5环链烯基，(j)C5环链烯基-C1-至-C3-烷基，(k)C5环链烯基-C2-至-C3-链烯基，(I)-(CHR39)nOR20，(m)-CH(OR20)-CH2(OR20)，(n)-(CHR39)nSR21，(o)-(CHR39)nCN，(p)-(CHR39)nN3，(q)苯基，(r)卤代-取代的苯基，(s)-(CHR39)nC(＝Q2)R22，(t)-(CHR39)nN(＝Q3)，(u)-N(O)＝CHCH3，(v)-(CHR39)nNR23R24，(w)卤素和(x)含有3至6个环原子的杂环；其中n是0、1或2；Q2是O、S、NR25或CHR26；而Q3是NR41或CHR42；R20每次出现时独立地是(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，(x)烯丙基，(xi)C2-C3卤代链烯基，(xii)氨基，(xiii)-NHCH3，(xiv)-N(CH3)2，(xv)-NHCH2CH3，(xvi)-N(CH3)(CH2CH3)，(xvii)-N(CH2CH3)2或(xviii)-N(＝CH2)；R21是(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，(vi)C1-C3卤代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)异丙烯基，(x)烯丙基或(xi)C2-C3卤代链烯基；R22是(i)氢原子，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)异丙基，(vi)羟基，(vii)巯基，(viii)甲氧基，(ix)乙氧基，(x)正丙氧基，(xi)异丙氧基，(xii)环丙基氧基，(xiii)甲硫基，(xiv)乙基硫基，(xv)正丙基硫基，(xvi)异丙基硫基，(Xvii)环丙基硫基，(xviii)乙烯基，(xix)丙烯基，(xx)异丙烯基，(xxi)烯丙基，(xxii)-N(R28a)(R28b)，(xxv)-CH2R29，(xxiv)氨基甲基，(xxv)羟甲基，(xxvi)巯基甲基，(xxvii)-NHNH2，(xxviii)-N(CH3)NH2或(xxix)-NHNH(CH3)；R23和R39独立地是氢原子或甲基；R41和R42独立地是氢原子，甲基或乙基；R24选自(i)氢原子，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4链烯基，(iv)C2-C4链炔基，(v)环丙基，(vi)-C(＝Q4)-R30，(v)-OR31，及(vi)-N(R32)2，其中Q4是O、S或N(R33)；R25是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；R26基团是氢原子，甲基或乙基；R28a是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-NHCH3，-N(CH3)2，甲氧基，乙氧基或-CN；R28b是氢原子，甲基或乙基；或者R28a、R28b和它们键接的氮原子一起表示氮杂环丁烷基；R29基团是氢原子，羟基，巯基，甲基，乙基，氨基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，乙基硫基，甲基氨基或乙基氨基；R30基团是氢原子，甲基，乙基，-OR34，-SR34，-N(R35)2，-NHOH，-NHNH2，-N(CH3)NH2或-N(CH2CH3)NH2；R31和R32，每次出现时，独立地是氢原子、甲基或乙基；R33是氢原子，羟基，甲基，乙基，氨基，-CN或-NO2；R34是甲基或乙基；R35独立地是氢原子，甲基或乙基；其条件是当Q2是CHR26时，则R22选自氢原子，-CH3，-C2H5，-C3H7，-OCH3，-SCH3，-O-C2H5和-S-C2H5，且其条件是当R3和R4各是氢原子时，则Y不是氢原子；R6和R7独立地选自(c)氢原子，(b)C1-C12烷基，(c)C2-C12链烯基，(d)环烷基，(e)(环烷基)烷基，(f)(环烷基)链烯基，(g)环链烯基，(h)(环链烯基)烷基，(j)(环链烯基)链烯基，(j)芳基，(k)(芳基)烷基，(l)(芳基)链烯基，(m)杂环基，(o)(杂环基)烷基和(o)(杂环基)链烯基；而R8、R9和R10独立地选自(a)氢原子，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6链烯基，(d)C3-C6环烷基，(e)C3-C6环链烯基，和(f)氟，其条件是除氢原子以外总原子数，在R8、R9和R10中各是6个原子或更少。