[发明专利]用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的VLA－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂

摘要

本发明涉及一类非肽基化合物，其中所述化合物为可用于治疗炎症、自身免疫性疾病呼吸系统疾病的VLA－4抑制剂，而且其中所述化合物包括式(1.0.0)的化合物及其可药用盐和其它前药衍生物。

主权项

1.式(1.0.0)的化合物及其可药用的盐和其它前药衍生物：(1.0.0)其中：-A为(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被0-3个R9取代；或者A为选自以下的基团：A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)r-A2-，A1-CH(R1)-O-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)rNH-A2-，A1-NH(CH2)r-A2-，和A1-(CH2)rS(＝O)q-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代；-B为独立地选自如下的基团：(1.1.0)                     (1.1.1)                    (1.1.2)(1.1.3)                     (1.1.4)                    (1.1.5)(1.1.6)                     (1.1.7)                    (1.1.8)(1.1.9)                        (1.1.10)                    (1.1.11)(1.1.12)                       (1.1.13)                    (1.1.14)(1.1.15)                       (1.1.16)                    (1.1.17)(1.1.18)                       (1.1.19)                    (1.1.20)(1.1.21)                       (1.1.22)                    (1.1.23)--其中符号“*”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“CR2R3-”部分的连接点；符号“→”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“E”部分的连接点；而且除分式(1.1.10)、(1.1.17)和(1.1.23)之外的式(1.1.0)-(1.1.23)各自均可任选地被R9取代；-E为单键，-O-，-NR10-，-CH＝CH-，-C≡C-，-S(＝O)q-，-CR11R12NR10-，或-CR11R12-，-X为-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)q-，或-NR10-；-X1，X2和X3各自独立地选自CH、CR9或N；-Y为单键，-C(＝O)-，-C(＝S)-，或-S(＝O)2-；-k为独立地选自0，1和2的整数；-m为独立地选自0和1的整数；-n为独立地选自0、1和2的整数；-p为独立地选自0和1的整数，条件是当B选为分式(1.1.0)-(1.1.11)时，p必须选作1；-q为独立地选自0、1和2的整数；-r为独立地选自0、1和2的整数；-R1为被0或1个F、CF3、OCF3或氰基取代的(C1-C3)烷基；-R2和R3各自独立地选自氢，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基，被0-3个R13取代的(C2-C6)链烯基；被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系，被0-3个R13取代的这里所定义的杂环，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-OR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SO2R5，被0-3个R13取代的这里所定义的杂芳环；被0-3个R13取代的这里所定义的芳环；                         -条件是-R2和R3各自如上定义；或者它们如下所述彼此结合，或者它们之一与下面定义的R4彼此结合，在这种情况下另一个为氢或甲基；-R2和R3彼此结合形成被0-3个R13取代的环烷基或杂环基环；或者-R2或R3与R4以及它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R13取代的这里所定义的杂芳基或杂环基基团；-R4为氢，或任选被R13取代的(C1-C6)烷基，或者R4可以与R2或R3一起形成碳环或杂环；-R5和R6独立地为氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，CF3，芳基，环烷基，杂芳基，或杂环基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基被0-3个R13取代；-R7为(C1-C6)烷基，(CH2)kOR5，(CH2)kC(＝O)R5，(CH2)kC(＝O)NR6R5，(CH2)kNR6C(＝O)R5，(CH2)kNR6C(＝O)OR5，(CH2)kNR6SO2R5，(CH2)kNR6R5，F，CF3，OCF3，被0-3个R9取代的芳基，被0-3个R9取代的杂环基，被0-3个R9取代的杂芳基，被0-3个R9取代的环烷基，或者R7可以与R8一起形成环烷基或杂环基环；或者R7可以与R11一起形成环烷基或杂环基环；-R8为氢，F，CN，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；-R9为卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，氰基，(CH2)kOH，C(＝O)R5，(CH2)kC(O)NR5R6，(CH2)kNR5R6，(CH2)kNR5SO2R6，CF3，OCF3，SO2NR5R6，(CH2)mC(＝O)OR5；当R9与饱和碳原子相连时，R9可以为＝O或＝S；当R9连接在硫原子上时，R9可以为＝O；-R10为氢，C(＝O)R5，C(＝O)OR5，(C1-C6)烷基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，或SO2R5；-R11和R12独立地为氢，(C1-C6)烷基，-OH，-CN，(C1-C6)烷氧基，NR6C(＝O)R5，NR6SO2R5，NR6R5，CF3，F，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，环烷氧基，或者R11可以与R12一起形成环烷基或杂环基环；且-R13独立地选自卤素，CF3，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氰基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)链烯基，-NR6R5，-C(＝O)NR5R6，SO2R5，C(＝O)R5，NR5SO2R6，NR5C(＝O)R6，C(＝O)NR5SO2R6，NR5C(＝O)OR6，和SO2NR6R5。