[发明专利]拉米呋定的制备方法

摘要

本发明属于拉米呋定的制备方法。该方法选择cis-BCH-189为初始原料，以手性羧酸或手性酰氯类化和物为手性拆分试剂，通过化学成酯拆分，从而获得旋光纯的拉米呋定。

主权项

1.一种拉米呋定的制备方法，其特征在于选择cis-BCH-189为初始原料，分四步反应完成，其反应步骤如下：其中，R’为手性羧酸或手性酰氯类的基本基团，R’CO基团包括樟脑酰基、脯氨酰基、氧基甲酰基；A)原料与乙酸酐的摩尔配比为1∶1，所选溶剂为无水二甲基甲酰胺，与原料的摩尔投料比为500～2000毫升/1∶1，反应温度为室温，反应时间为8～20小时；B)被氨基保护的cis-BCH-189与手性酸类或手性酰氯类成酯时，原料与手性酸类或手性酰氯类的摩尔投料比都为1∶1～2；手性酸类为：(-)-樟脑酸，(-)-脯氨酸，(-)或(+)氧基甲酸；手性酰氯类为：(-)-樟脑酰氯，(-)-脯氨酰氯，(-)或(+)-氧基甲酰氯，当手性酸类与羟基成酯时，选用二环己基碳二亚胺作脱水剂，与原料摩尔比为1～2∶1；以4-二甲氨基吡啶为催化剂，与原料摩尔比为0.1∶1；当手性酰氯类化合物与羟基成酯时，选用三乙胺或吡啶为碱，与原料摩尔比为1～2∶1，反应均在极性溶剂乙腈或如二氯甲烷和三氯甲烷的卤代烃中完成，溶剂与原料的摩尔投料比为100～1000毫升/1∶1；反应温度在0℃与80℃之间，反应时间为4～20小时；C)所得非对映异构的外消旋的酯在醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂或它们的混合溶剂中于低温下分级结晶而分离，醇类溶剂为：甲醇；酯类溶剂为：甲酸乙酯；酮类溶剂为：丁酮；混合溶剂为：乙醇∶乙酸乙酯＝5∶1；溶剂与原料摩尔比为1000～5000毫升/1∶1，分离非对映异构体的酯，重结晶时所选温度为：-78℃～0℃；D)经重结晶分离后，所得左旋光纯的酯通过碱性体系水解，碱性体系为碳酸钾/甲醇体系，氨气/甲醇体系、碳酸钠/甲醇体系或碳酸氢钠/甲醇体系；碱与原料酯的摩尔投料比为1～2∶1，溶剂甲醇与原料酯的投料比为1000～10000毫升/1∶1；反应温度为室温，反应时间为2～10小时；所得拉米呋定旋光度达到[α]D20-137°(c0.21，MeOH)，旋光纯度为100％。