[发明专利]4－取代－1H－吲哚－3－乙醛酰胺的制备方法

摘要

用于抑制SPLA2的1H－吲哚－3－乙醛酰胺类化合物的制备方法,以及用于制备这类化合物的新型中间体。

主权项

1.式I化合物或其药物上可接受的盐或前药衍生物的制备方法：其中：R1选自下列基团：C7-C20烷基；和式中R10选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和卤素(C1-C10)烷基，t是0-5的整数，包括0和5；R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、芳基、芳氧基和HET；R4选自-CO2H、-SO3H和-P(O)(OH)2或其盐或前药衍生物；以及R5、R6和R7各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素(C1-C6)烷氧基、卤素(C2-C6)烷基、溴、氯、氟、碘和芳基；该方法包括下列步骤：a)用SO2Cl2将式X的化合物进行卤化式中R8是(C1-C6)烷基、芳基或HET；生成式IX的化合物：b)使式IX的化合物水解和脱羧形成式VIII的化合物：c)用式VIII的化合物将式VII的化合物进行烷基化生成式VI的化合物d)在一种能与水形成共沸物的溶剂的存在下，用式R1NH2的胺使式VI的化合物胺化和脱水生成式V的化合物；e)将式V的化合物在沸点至少为150℃、介电常数至少为10的极性烃类溶剂中在催化剂的存在下进行回流，使之氧化生成式IV的化合物f)用式XCH2R4a的烷基化剂(式中X是离去基团，R4a是-CO2R4b、-SO3R4b、-P(O)(OR4b)2、或-P(O)(OR4b)H，其中R4b是酸保护基)将式IV的化合物进行烷基化生成式III的化合物g)使式III的化合物与草酰氯和氨反应，生成式II的化合物和h)任选地使式II的化合物水解生成式I的化合物；以及i)任选地使式I的化合物成盐。