[发明专利]用作抗肿瘤药的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶

摘要

本发明公开了式(I)的嘧啶衍生物，其中Q1和Q2分别选自选择性地如本文定义被取代的芳基或碳连接的杂芳基；和Q1和Q2之一或两者在环碳上被式(Ia)或(Ia’)的一个取代基取代，其中Y、Z、n、m、Q3、G、R1是本文定义的；和其可药用的盐或其体内可水解的酯。本发明还公开了它们的制备方法，药物组合物和作为细胞周期蛋白依赖的丝氨酸/酪氨酸激酶(CDK)和病灶粘着激酶(FAK)抑制剂的用途。

主权项

1.式(I)的嘧啶衍生物：其中：Q1和Q2分别选自芳基或碳连接的杂芳基；和Q1和Q2之一或Q1和Q2两者在环碳原子上被式(Ia)或(Ia’)的一个取代基取代：其中：Y是-NHC(O)-或-C(O)NH-；Z是RaO-、RbRcN-、RdS-、ReRfNNRg-、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中所述苯基、C3-8环烷基或杂环基选择性地在环碳原子上被一个或多个选自Rh的基团取代；和其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则氮可选择性地选自Ri的基团取代；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C3-8环烷基；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C3-8环烷基选择性地被一个或多个选自Rj的基团取代；n是0或1；m是1、2或3；Q3是氮连接的杂环；其中所述杂环在环碳原子上选择性地被一个或多个选自Rk的基团取代；和其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则氮可选择性地被选自Rm的基团取代；G是-O-或-NR2-；R2选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基；其中所述C1-6烷基、C3-6烯基和C3-6炔基选择性地被一或多个选自Rn的基团取代；R1选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-二-(C1-3烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氯甲基、C1-3烷基[选择性地被1或2个选自卤素、氰基、氨基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-二-(C1-3烷基)氨基、羟基和三氟甲基取代]、C3-5烯基[选择性地被至多三个卤素取代基或被一个三氟甲基取代基取代]、C3-5炔基、C1-3烷氧基、巯基、C1-3烷基硫烷基、羧基和C1-3烷氧基羰基；Q1是在环碳原子上选择性地被1-4个取代基取代，取代基分别选自卤素、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、磺酰氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基[其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基选择性地被一个或多个选自Ro的基团取代]、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、杂环基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2[选择性地被羟基取代]、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)磺酰氨基、N，N-二-(C1-4烷基)磺酰氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基和C1-4链烷酰基氨基；并且独立地，或除上述取代基之外，Q1可选择性地被1或2个分别选自芳基、C3-8环烷基和杂环基团的取代基取代；其中所述芳基、C3-8环烷基和杂环基团在环碳原子上选择性地被一个或多个选自Rp的基团取代；和其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则氮可选择性地被选自Rq的基团取代；并且独立地，或除上述取代基之外，Q1可选择性地被1个C1-4烷氧基或1个羟基取代基取代；Q2是在环碳原子上选择性地被1-4个取代基取代，取代基分别选自卤素、羟基、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、磺酰氨基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基[其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基选择性地被一个或多个选自Rr的基团取代]、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧羰基、杂环基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2[选择性地被羟基取代]、N’-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)脲基、N’-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N’，N’-二-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷基)脲基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)磺酰氨基、N，N-二-(C1-4烷基)磺酰氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4烯氧基、C2-4炔氧基、C1-4链烷酰基氨基和上述式(Ia)或(Ia’)基团；并且独立地，或除上述取代基之外，Q2可选择性地被1-2个分别选自芳基、C3-8环烷基和杂环基团的取代基取代；其中所述芳基、C3-8环烷基和杂环基团在环碳原子上选择性地被一个或多个选自Rs的基团取代；和其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则氮可选择性地被选自Rt的基团取代；Rj、Rn、Ro和Rr分别选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、磺酰氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-4烷基磺酰氨基、N-(C1-4烷基)磺酰氨基、N-(C1-4烷基)2磺酰氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苯基、苯硫基、苯氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中所述苯基、苯硫基、苯氧基、C3-8环烷基和杂环基在环碳原子上选择性地被一个或多个选自Ru的基团取代；和其中如果所述杂环基团含有-NH-部分，则氮可选择性地被选自Rt的基团取代；Rh、Rk、Rp、Rs和Ru分别选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、磺酰氨基、C1-4烷基[选择性地被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基或羟基取代]、C2-4烯基[选择性地被一个或多个卤素的基团取代]、C2-4炔基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、C1-4烷氧基[选择性地被一个或多个卤素选自的基团取代]、C1-4烷氧羰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-4烷基磺酰氨基、N-(C1-4烷基)磺酰氨基、N-(C1-4烷基)2磺酰氨基、苯基、C3-8环烷基和杂环基；和Ri、Rq、Rt和Rv分别选自C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基，或其可药用的盐或其体内可水解的酯。