[发明专利]含碳环侧链的金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物，它可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说，化合物具有式(I)结构，其中R1、R2、n、A、E、E′、L、L′、G和Z具有说明书和权利要求书中描述的意义。还公开所述式(I)化合物的光学异构体、非对映体和对映体及其药物学上可接受的盐、及其生物可水解的酰胺、酯、酰亚胺。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物，用该化合物或药物组合物治疗与金属蛋白酶有关的疾病的方法。

主权项

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式(I)的结构：其中：(A)R1选自-OH和-NHOH；(B)R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R2可以与A形成如(C)中所述的环；(C)A是取代或未取代的单环环烷基，具有3-8个环上原子；或A与R2一起连接成具有3-8个环上原子的取代或未取代的单环环烷基；(D)E和E′与A的同一或不同环上碳原子键合，分别选自共价键、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、-O-、-S-、-N(R4)-、＝N、C＝O、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R4)-、-SO2-和-C(＝S)N(R4)-，其中R4选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R4和L连接成如(E)(2)所述的环；(E)(1)L和L′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR5R5′和-SO2R5，其中R5和R5′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或(2)L和R4连接成可任选取代的杂环，含有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子；或(3)L和L′连接成可任选取代的环烷基，含有3-8个环上原子，或可任选取代的含有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的杂环烷基；(F)G选自-S-、-O-、-N(R6)-、-C(R6)＝C(R6′)-、-N＝C(R6)-和-N＝N-，其中R6和R6′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；和(G)Z选自：(1)环烷基和杂环烷基；(2)-J-(CR7R7′)aR8，其中：(a)a是0到约4；(b)J选自-C≡C-、-CH＝CH-、-N＝N-、-O-、-S-和-SO2-；(c)R7和R7′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；和(d)R8选自氢、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基和环烷基；和如果J是-C≡C-或-CH＝CH-，则R8还可以选自-C(＝O)NR9R9′-，其中(i)R9和R9′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R9和R9′与它们键合的氮原子连接成含有5-8个环上原子的可任选取代的杂环，其中1-3个是杂原子；(3)-NR10R10′，其中：(a)R10和R10′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基和-C(＝O)-Q-(CR11R11′)bR12，其中：(i)b选自0到约4；(ii)Q选自共价键和-N(R13)-；和(iii)R11和R11′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；(A)R12和R13分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(B)R12和R13与它们所键合的原子连接成含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的可任选取代的杂环；或R10和R13与它们键合的氮原子连接成含有5-8个环上原子，其中2-3个是杂原子的杂环；或(b)R10和R10′与它们键合的氮原子合起来连接成任选取代的含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的杂环；和(4)其中(a)A′和J′独立选自-CH-和-N-；(b)G′选自-S-，-O-，-N(R15)-，-C(R15)＝C(R15′)-，-N＝C(R15)-和-N＝N-，其中R15和R15′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(c)c是0到约4；(d)R14和R14′分别独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；(e)D选自共价键、-O-、-SOd-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R16)-、-N(R16)-和-N(R16)C(＝O)-；其中d为0-2；R16选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基；和(f)T是-(CR17R17′)e-R18，其中e是0到约4；R17和R17′分别独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R18选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R17和R18与和它们键合的原子一起连接成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或R16和R18与和它们键合的原子一起连接成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。