[发明专利]作为基质金属蛋白酶和TNF－α抑制剂的β－氨基酸衍生物

摘要

本发明公开了用作金属蛋白酶和用作TNF－α抑制剂的分子式(I)的新型β－氨基酸衍生物或药学上可接受的盐或其药物前体形式，其中A，X，Z，Ua，Ya，Za，R1，R2，R3，R4和R4a如说明书中所定义。

主权项

1.一种分子式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：A选自            -COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra，-PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；X或者不存在或者选自C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基和C2-3亚炔基；Z或者不存在或者选自被0-5个Rb取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rb取代的5-14个原子数的杂环；Ua或者不存在或者选自                           O，NRa1，C(O)，C(O)O，OC(O)，C(O)NRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O，NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和NRa1SO2NRa1；Xa或者不存在或者选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚炔基；Ya或者不存在或者选自O，NRa1，S(O)p和C(O)；Za选自H，被0-5个Rc取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rc取代的5-14个原子数的杂环；前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；R2选自Q，C1-6亚烷基-Q、C2-6亚链烯基-Q、C2-6亚炔基-Q、                (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Q；Q选自H，被0-5个Rd取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-14个原子数的杂环；R3选自Q1，C1-6亚烷基-Q1、C2-6亚链烯基-Q1、C2-6亚炔基-Q1、(CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1，和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；Q1选自H，被0-5个Rd取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-14个原子数的杂环；R4选自H、被0-1个Rb取代的C1-6烷基、被0-1个Rb取代的C2-6链烯基和被0-1个Rb取代的C2-6炔基；R4a选自H、被0-1个Rb取代的C1-6烷基、被0-1个Rb取代的C2-6链烯基和被0-1个Rb取代的C2-6炔基；或者R1和R2同与其连接的碳和氮原子一起结合形成3-10个原子数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R1连接的氮原子之外，还包括0-2个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该杂环被0-3个Rc取代；或者R1和R3同与其连接的碳和氮原子一起结合形成4-6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R1连接的氮原子之外，还包括0-1个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该杂环被0-1个Rc取代；或者R3和R4a同与其连接的碳原子一起结合形成3-10个原子数的碳环或杂环，该碳环或杂环包括碳原子，和0-2个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该碳环或杂环被0-3个Rc取代；前提是0-2个R1和R2、R1和R3以及R3和R4a结合形成环；Ra在各种情况下独立地选自H和C1-6烷基；Ra1在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3个Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；或者Ra和Ra1当其与氮原子连接时，同与其结合的氮原子一起形成5或6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NRa2，O和S(O)p的另外的杂原子；Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；Ra3在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3个Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；Rb在各种情况下独立地选自被0-1个Rc1取代的C1-6烷基，                           ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；Rc在各种情况下独立地选自H，被0-2个Rc1取代的C1-6烷基、被0-2个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-2个Rc1取代的C2-6炔基，      ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2，(CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(S)NRaRa1，(CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和(CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1，被0-2个Rc1取代的C3-10碳环、被0-2个Rc1取代的(CRaRa1)r1-C3-10碳环、含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rc1取代的5-14个原子数的杂环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14个原子数的杂环；Rc1在各种情况下独立地选自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2，C(O)ORa和C(O)NRaRa；Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3，CF2CF3，C3-10碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-14个原子数的杂环；R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-10烷基和被0-2个Re取代的C1-8烷基；Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代的二苯基；R6在各种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、-C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；R7独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R7a独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基-和苯基-C1-6烷基-；R8选自H和C1-4直链烷基；R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-8烷基、被1-2个Rf取代的C3-8环烷基和被0-2个Rb取代的苯基；Rf在各种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和被0-2个Rb取代的苯基；p在各种情况下选自0、1和2；r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及r1在各种情况下选自0、1、2、3和4；前提是当R1和R2，R1和R3，以及R3和R4a都不结合形成环时：(a)X-Z-Ua-Xa-Ya-Za形成除Z-O-Za，Z-S-Za和Z-C(O)-Za表示的基团之外的基团，和(b)Ua-Xa-Ya-Za形成除烷氧基之外的基团。