[发明专利]三环蛋白激酶抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A″、Z、X和n如本发明中定义，它们可用作抗肿瘤剂，而且可用于治疗多囊肿肾病。

主权项

1.一种式(I)化合物其中：Z是-NH-、-O-、-S(O)a-或-NR-；R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰烷基；X是3-7个碳原子的环烷基，其可以任选用一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳环；其中所述吡啶基、嘧啶基或芳环可以任选被独立选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰烷氧基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基，以及苯甲酰基氨基；或X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环体系，其中所述双环杂芳环包含1-4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述双环芳基或双环杂芳环可以任选被独立选自以下基团的取代基单、二、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或X是基团E是吡啶基、嘧啶基或芳环；其中吡啶基、嘧啶基或芳环可以任选被选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基；T取代在E的一个碳原子上，并且T是：-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(O)a-(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS(O)a-，或-(CH2)mNR-；L是芳环；它可以任选被选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基或苯甲酰基氨基；或L是5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子；其中所述杂芳环可以任选被选自以下基团的取代基单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基；A″是选自以下基团的部分：和G1、G2、G3和G4独立地选自氢和1-6个碳原子的烷基；R1是-H、R11-CH2-、R12、或R11是-H、1-5个碳原子的烷基、芳基或R13-(C(R6)2)k-；R13是R7-，R7-(C(R6)2)p-M-，或Het-(C(R6)2)q-W-；R7是-H、-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M是或W是，-O-，或一个键；Het是选自以下基团的杂环基：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃，和其在碳上任选被以下基团单取代或二取代：-R6、羟基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2；或在氮上被-R6任选单取代；和在一个饱和碳上任选被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单取代或二取代；R6独立地选自-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰烷基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或任选被一个或多个卤素原子取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基和1-6个碳原子的烷基；R12是1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的羰基烷氧基或2-7个碳原子的羰基烷基；R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、芳基、2-7个碳原子的羰基烷基、R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立地是-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立地是-H、-F或-J′；J′独立地是氯、溴、碘、甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根)或甲磺酸根(甲烷磺酸根)；Q是Q′、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或氢；Q′是1-6个碳原子的烷基；R2选自：和R3独立地选自-H、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、芳基、2-7个碳原子的羰基烷基和R3a-(C(R6)2)s-；R3a是R8R9-CH-M-，或Het-(C(R6)2)q-W-；a为0-2；k为1、3-5；n为0-1；m为0-3；p为2-4；q为0-4；r为1-4；s为1-6；u为0-4，而v为0-4，其中u+v的和为2-4；条件是：a.在-R6是2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基通过一个饱和的碳原子与一个氮原子或氧原子键合；b.在R3与硫键合时，R3不是-H、羧基、羰烷氧基或羰烷基；c.在M是-O-并且R7是-OR6时，p为1-4；d.在M是-O-时，k为1-5；e.在W是-O-时，k为1-5；f.在R7是-OR6时，k为1-5；g.在W不是一个通过氮原子与Het键合的键时，q为2-4，而W是一个键时，q是0；或者是其药学上可接受的盐。