[发明专利]作为甲状腺受体配体的丙酰胺酸及其衍生物

摘要

本发明涉及新颖的甲状腺受体配体，更确切地涉及式(I)的丙酰胺酸及其衍生物，它们可用于治疗肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌和有关的障碍与疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁和骨质疏松。本发明还提供用于治疗这些疾病和障碍的方法、药物组合物和试剂盒。

主权项

1、式I化合物其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO2-、(e)-CH2-、(f)-CF2-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NRa或R0是(a)氢，(b)被零个或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(c)-C(O)Rh，(d)-S(O)2Rh或(e)卤素；R1、R2、R3和R6各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C1-C8)烷基、(d)-CF3、(e)-OCF3、(f)-O(C1-C8)烷基或(g)-CN；R4是(a)被零个至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(b)-(C2-C12)链烯基，(c)-(C2-C12)炔基，(d)卤素，(e)-CN，(f)-ORb，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-(C3-C10)环烷基，(j)杂环烷基，(k)-C(O)ORc，(1)-NRaC(O)Rd，(m)-NRaC(O)NRcRd，(n)-NRaS(O)2Rd，(o)-NRaRd或(p)-C(O)Rc；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH2)i-碳环或式-(CH2)k-Q-(CH2)l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NRe-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零个至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；R5是(a)-OH、(b)-O(C1-C6)烷基、(c)-OC(O)Rf、(d)F或(e)-C(O)ORc；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CRc＝CRa-NH-、-N＝CRa-NH、-CRc＝CRa-O-、-CRc＝CRa-S-、-CRc＝N-NH-和-CRa＝CRa-CRa＝N-组成的组；R7是(a)氢或(b)-(C1-C6)烷基；R8和R9各自独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R10是(a)-(C0-C1)烷基-C(O)OH、(b)-(C0-C1)烷基-C(O)ORf、(c)-(C0-C1)烷基-C(O)NRcRd或(d)-(C0-C1)烷基-OH；Ra在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零个或一个-(C3-C6)环烷基或甲氧基取代的-(C1-C6)烷基；Rb在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C3-C10)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NRcRd或(h)-C(O)Rf；Rc和Rd在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C2-C12)链烯基，(d)-(C2-C12)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C3-C10)环烷基或(h)杂环烷基；或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NRe-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg；Re在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C2-C10)链烯基，(e)-(C2-C10)烷氧基，(f)-(C3-C10)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)Rf，(j)-C(O)ORf，(k)-C(O)NRaRf或(l)-S(O)2Rf；Rf在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C1-C10)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C2-C10)链烯基，(c)-(C2-C10)炔基，(d)-(C3-C10)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；Rg在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-(C2-C6)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)Rf、(f)-C(O)ORf、(g)-C(O)NRaRf、(h)-S(O)2Rf或(i)-(C3-C8)环烷基；Rh是(a)被零或一个取代基取代的-(C1-C6)烷基，取代基选自由(1)-(C3-C6)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C1-C4)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF3和(iv)-OCF3组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C1-C4)烷基、(2)卤素、(3)-CF3和(4)-OCF3组成的组，(c)-(C3-C6)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF3、(c)-OCF3、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C1-C6)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C3-C10)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SRf、(m)-S(O)Rf、(n)-S(O)2Rf、(o)-S(O)2NRaRf、(p)-NRaRg或(q)-C(O)NRaRf；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C1-C6)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C3-C8)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(j)-OCF3；其条件是若取代基R4是被零至三个取代基取代的-(C1-C12)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C1-C12)烷基中C1碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C6)烷基、(c)-CN、(d)-SRf、(e)-S(O)Rf、(f)-S(O)2Rf、(g)-(C3-C6)环烷基、(h)-S(O)2NRaRf、(i)-NRaRg、(j)-C(O)NRaRf、(k)-ORb、(l)-全氟-(C1-C4)烷基或(m)-COORf；其条件是若芳基上的取代基是-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRaRf、-NRaRg、-C(O)NRaRf、-ORb或-COORf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C1-C4)烷基、(c)-CF3、(d)-ORb、(e)-NRaRg或(f)-CO2Rf；其条件是若杂芳基上的取代基是-ORb、-NRaRg或-CO2Rf，则取代基Rb、Rf和Rg不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NRe或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C1-C4)烷基、(b)-ORb、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NRaRg。