[发明专利]5－烷基吡啶并[2,3－D]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明公开了式(I)的化合物，其中R2是氢、烷基或环烷基；R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、低级链炔基、低级链烯基、腈、硝基、－COR4、－CO2R4、－CONR4R5、－CONR4OR5、－SO2NR4R5、－SO2NR4R5、－SO2R4、－SO3R4、式(II)或－NR4R5；Y是N或CR7；R9是低级烷基、卤代烷基或芳基；X和Z彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、腈、硝基、－NR4R5、－N(O)R4R5、－NR4R5R6W、－SR4、－C(O)R4、－CO2R4、－CONR4R5、－SO2NR4R5、－SO2R4、－SO3R4、P(O)(OR4)(OR5)、－T(CH2)mQR4、－C(O)T(CH2)mQR4或－NR4C(O)T(CH2)mQR5；m是1至6。这些化合物可用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄。这些化合物是细胞周期蛋白依赖型激酶(cdks)和生长因子介导的激酶的强效抑制剂。

主权项

1.式I化合物及其可药用盐、酯、酰胺和前药，其中：R2是(a)氢；(b)选择性地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的基团取代的低级烷基：卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷硫基、腈、芳基、杂芳基或含有3至7个环原子的碳环基团，这些环原子中最多有两个选择性地是彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子；或(c)含有3至7个环原子的碳环基团，这些环原子中最多有两个选择性地是彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该碳环基团是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、芳基和杂芳基；R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、低级链炔基、低级链烯基、腈、硝基、-COR4、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-SO2R4、-SO3R4、-P(O)(OR4)(OR5)或-NR4R5；Y是N或CR7；R9是低级烷基、卤代烷基或芳基；X和Z彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、腈、硝基、-NR4R5、-N(O)R4R5、-NR4R5R6W、-SR4、-C(O)R4、-CO2R4、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-SO2R4、-SO3R4、P(O)(OR4)(OR5)、-T(CH2)mQR4、-C(O)T(CH2)mQR4或-NR4C(O)T(CH2)mQR5；m是1至6；T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R5W或CR4R5；Q是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R5W、CO2或含有3至7个环原子的碳环基团，这些环原子中最多有四个选择性地是彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该碳环基团是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基或单或二烷基氨基；R6是低级烷基、卤代烷基或芳基；R7是NR4R5、N(O)R4R5、NR4R5R9X、OH、OR4、SR4、卤素、COR4、(CH2)nR4、(CH2)nR4、CO2R4、CONR4R5、C(O)NR4SO2R5、S(O)R4、SO2R4、SO2NR4R5、SO3R4、(CH2)nP(O)(OR4)2、NR4SO2R5、醛、腈、硝基、烷基、烷氧基烷基、T(CH2)mQR4、C(O)T(CH2)mQR4、NR4C(O)T(CH2)mQR5或T(CH2)mCO2R4；N是0至6W是阴离子；R4和R5彼此独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、(CH2)nAr、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮合在一起形成含有3至8个环原子的碳环，这些环原子中最多有四个选择性地是羰基或彼此独立地选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，该碳环基团是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR10SO2R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、C(O)OR10、C(O)NR10SO2R11、(CH2)nS(O)nR10、(CH2)n-杂芳基、O(CH2)n-杂芳基、(CH2)nC(O)NR10R11、O(CH2)nC(O)OR10；R4还可以是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的基团取代的低级烷基：卤素、5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基-硫基、5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基、5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基-磺酰基或含有3至7个环原子的碳环基团，这些环原子中最多有四个选择性地是彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子，该碳环基团是未取代的或被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的基团所取代：卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基或单或二烷基氨基；R10和R11彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或烷基羰基。