[发明专利]新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂

摘要

下式(I)的新的FBP酶抑制剂用于治疗糖尿病和其它与血糖升高有关的疾病。

主权项

1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的前药和盐： 其中R⁵选自： 和其中： G²选自C、O和S； G³和G⁴独立选自C、N、O和S； 其中a)G²、G³和G⁴中不多于一个可为O或S；b)当G²为O或S时， G³和G⁴中不多于一个为N；c)G²、G³和G⁴中至少一个为C；d)G²、 G³和G⁴不都是C； X³、X⁴和X⁵独立选自C和N，其中X³、X⁴和X⁵中不多于两个 可为N； J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立选自-H、-NR⁴₂、-CONR⁴₂、-CO₂R³、卤代、 -S(O)₂NR⁴₂、-S(O)R³、-SO₂R³、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、 全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R¹¹、-OR¹¹、 -亚烷基-NR⁴₂、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR⁴₂、-OR²、-SR²、-N₃、-NO₂、 -NHC(S)NR⁴₂和-NR¹⁸COR²； L选自： i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4 个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、 -咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任 选取代；和 ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3-4 个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、- 亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任 选取代； Y独立选自-O-和-NR⁶-； 当Y为-O-时，则连接于-O-的R¹独立选自-H、烷基、任选取代的 芳基、任选取代的脂环基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任 选取代的芳基亚烷基-、-C(R²)₂OC(O)NR²₂、-NR²-C(O)-R³、 -C(R²)₂-OC(O)R³、-C(R²)₂-O-C(O)OR³、-C(R²)₂OC(O)SR³、-亚烷基-S-C(O)R³、 -亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基， 当一个Y为-NR⁶-，且连接于它的R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时， 则另一个YR¹选自-NR¹⁵R¹⁶、-OR⁷和NR⁶-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴； 或者当任一Y独立选自-O-和-NR⁶-时，则R¹和R¹一起为-亚烷基 -S-S-亚烷基-，形成环基，或者R¹和R¹一起为 或或其中 a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链 烯基； Z选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、 -CHR²OC(S)OR³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OCO₂R³、-OR²、-SR²、 -CHR²N₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR²₂)OH、 -CH(C≡CR²)OH、-R²、-NR²₂、-OCOR³、-OCO₂R³、-SCOR³、-SCO₂R³、-NHCOR²、 -NHCO₂R³、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_p-OR¹⁹和-(CH₂)_p-SR¹⁹； 或者 V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂 原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或 Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂 原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基； 或 W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳 基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R⁹；或 W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个 杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基； b)V²、W²和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的 芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基； Z²选自-CHR²OH、-CHR²OC(O)R³、-CHR²OC(S)R³、 -CHR²OCO₂R³、-CHR²OC(O)SR³、-CHR²OC(S)OR³、-CH(芳基)OH、 -CH(CH＝CR²₂)OH、-CH(C≡CR²)OH、-SR²、-CH₂NH芳基、-CH₂芳基； 或 V²和Z²通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原 子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基：羟基、酰氧基、 亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三 个原子的碳原子连接； c)Z’选自-OH、-OC(O)R³、-OCO₂R³和-OC(O)SR³； D’为-H； D”选自-H、烷基、-OR²、-OH和-OC(O)R³； 每个W³独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳 基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基； p是2或3的整数； 前提是： a)V、Z、W、W′不都是-H且V²、Z²、W²、W”不都是-H；以及 R²选自R³和-H； R³选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基； 每个R⁴独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R⁴和R⁴通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起； R⁶选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧 基烷基和低级酰基，或者与R¹²通过1-4个碳原子连接在一起形成环 基； R⁷为低级R³； 每个R⁹独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R⁹和R⁹一起 形成环烷基； R¹¹选自烷基、芳基、-NR²₂和-OR²；和 每个R¹²和R¹³独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基， 所有上述基团可任选取代，或者R¹²和R¹³通过2-6个原子、任选包含 一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基； 每个R¹⁴独立选自-OR¹⁷、-N(R¹⁷)₂、-NHR¹⁷、-SR¹⁷和-NR²OR²⁰； R¹⁵选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R¹⁶通 过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起； R¹⁶选自-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳 烷基，或者与R¹⁵通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂 原子连接在一起； 每个R¹⁷独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R¹⁷和N上的R¹⁷通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原 子连接在一起； R¹⁸选自-H和低级R³； R¹⁹选自-H和低级酰基； R²⁰选自-H、低级R³和-C(O)-(低级R³)； n为1-3的整数； 前提是： 1)当X³、X⁴或X⁵为N时，则相应的J³、J⁴或J⁵不存在； 2)当L为取代的呋喃基时，则J²、J³、J⁴和J⁵中的至少一个不为 -H或不存在； 3)当L不为取代的呋喃基时，则式I(a)上的J²、J³、J⁴和J⁵或式 I(b)上的J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶中的至少两个不为-H或不存在； 4)当G²、G³或G⁴为O或S时，则相应的J²、J³或J⁴不存在； 5)当G³或G⁴为N时，则相应的J³或J⁴不为卤素或通过杂原子 直接结合于G³或G⁴的基团； 6)如果两个Y基团为-NR⁶，且R¹和R¹不连接形成环状氨基磷 酸酯时，则至少一个R¹为-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴； 7)当L为-亚烷基羰基氨基-或-亚烷基氨基羰基-时，则X³、X⁴和 X⁵不都是C； 8)当L为-亚烷氧基亚烷基-(alkeneoxyalkylene)且X³、X⁴和X⁵都 是C时，则J³或J⁵两者均不能被酰化胺取代； 9)当R⁵为取代的苯基时，则J³、J⁴和J⁵不为嘌呤基、嘌呤基亚 烷基、脱氮杂-嘌呤基或脱氮杂嘌呤基亚烷基； 10)仅当另一个YR¹为-NR⁶-C(R¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴时，R¹能够选自 低级烷基； 11)当R⁵为取代的苯基且L为1，2-乙炔基时，则J³或J⁵不为杂环 基； 12)当L为1，2-乙炔基时，则X³或X⁵不能为N。