[发明专利]作为基质金属蛋白酶和TNF－α的抑制剂的环β－氨基酸衍生物

摘要

本申请描述了用作金属蛋白酶及TNF－α抑制剂的新的式(I)环状β－氨基酸衍生物或其可药用盐，其中环B为5－7元环系，其包含0－2个选自O、N、NR^a和S(O)_p的杂原子和0－1个羰基，和其它的在说明书中限定的变种。

主权项

1.式I化合物或其立体异构体或其可药用盐：其中A选自-COR⁵、-CO₂H、CH₂CO₂H、-CO₂R⁶、-CONHOH、-CONHOR⁵、  -CONHOR⁶、-N(OH)COR⁵、-N(OH)CHO、-SH、-CH₂SH、  -S(O)(＝NH)R^a、-SN₂H₂R^a、-PO(OH)₂、和-PO(OH)NHR^a；环B为3-13元非芳族碳环或包含碳原子、0-3个羰基、0-4条双键和0-2  个选自O、N、NR²和S(O)_p的环杂原子的杂环，条件是环B不含  S-S、O-O或S-O键；Z不存在或选自被0-5个R^b取代的C_3～13碳环和包含碳原子和1-4个选  自N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-5个R^b取代的5-14元杂环；U^a不存在或选自：O、NR^a1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR^a1、  NR^a1C(O)、OC(O)O、OC(O)NR^a1、NR^a1C(O)O、NR^a1C(O)NR^a1、  S(O)_p、S(O)_pNR^a1、NR^a1S(O)_p和NR^a1SO₂NR^a1；X^a不存在或选自C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基和C_2-10亚炔基；Y^a不存在或选自O、NR^a1、S(O)_p和C(O)；Z^a选自H、被0-5个R^c取代的C_3-13碳环和被0-5个R^c取代的、包含碳  原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子的5-14元杂环；条件是Z、U^a、Y^a和Z^a不结合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)_p-O、  O-S(O)_p或S(O)_p-S(O)_P基团；R¹选自H、C_1-4烷基、苯基和苄基；R²选自Q、Cl、F、被0-3个R^b1取代的C_1～10亚烷基-Q、被0-3个R^b1  取代的C_2-10亚烯基-Q、被0-3个R^b1取代的C_2-10亚炔基-Q、  (CR^aR^a1)_r1O(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1NR^a(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1C(O)(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1C(O)O(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1C(O)O-C_2-5亚烯基、(CR^aR^a1)_r1C(O)O-C_2-5亚炔基、  (CR^aR^a1)_r1OC(O)(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1C(O)NR^aR^a1、  (CR^aR^a1)_r1C(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)^r1NR^aC(O)(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1OC(O)O(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1OC(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1NR^aC(O)O(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1NR^aC(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1S(O)_p(CR^aR^a1)_r-Q、(CR^aR^a1)_r1SO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q、  (CR^aR^a1)_r1NR^aSO₂(CR^aR^a1)_r-Q和(CR^aR^a1)_r1NR^aSO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q；R^2a选自H、C_1-6烷基、OR^a、NR^aR^a1和S(O)_pR^a；R^2b为H或C_1-6烷基；Q选自H、被0-5个R^d取代的C_3-13碳环和包含碳原子和1-4个选自N、  O和S(O)_p的杂原子并且被0-5个R^d取代的5-14元杂环；R³选自Q¹、Cl、F、C_1-6亚烷基-Q¹、C_2-6亚烯基-Q¹、C_2-6亚炔基-Q¹、  (CR^aR^a1)_r1O(CR^aR^a1)_r-Q¹、(CR^aR^a1)_r1NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹、  CR^aR^a1)_r1NR^aC(O)(CR^aR^a1)_r-Q¹、(CR^aR^a1)_r1C(O)NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹、  (CR^aR^a1)_r1C(O)(CR^aR^a1)_r-Q¹、(CR^aR^a1)_r1C(O)O(CR^aR^a1)_r-Q¹、  (CR^aR^a1₂)_r1S(O)_p(CR^aR^a1)_r-Q¹和(CR^aR^a1)_r1SO₂NR^a(CR^aR^a1)_r-Q¹；Q¹选自H、被0-3个R^d取代的苯基、被0-3个R^d取代的萘基和包含碳  原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-3个R^d取代的  5-10元杂芳基；R^a在每一种情况下独立选自H、C_1-4烷基、苯基和苄基；R^a1在每一种情况下独立选自H和C_1-4烷基；或者，R^a和R^a1当连接于一个氮上时，它们与和它们所连接的氮一起 形成5或6元环，该环包含碳原子和0-1个另外的选自N、O和S(O)_p  的杂原子；R^a2在每一种情况下独立选自C_1-4烷基、苯基和苄基；R^b在每一种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、  NO₂、NR^aR^a1、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)NR^aR^a1、  OC(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)O、S(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、  NR^aS(O)₂NR^aR^a1、OS(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、S(O)_pR^a2、CF₃和  CF₂CF₃；R^b1在每一种情况下独立选自OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、NO₂  和NR^aR^a1；R^c在每一种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、  NO₂、NR^aR^a1、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)NR^aR^a1、  OC(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)O、S(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、  NR^aS(O)₂NR^aR^a1、OS(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、S(O)_pR^a2、CF₃、  CF₂CF₃、被0-3个R^c1取代的C_3-10碳环和包含碳原子和1-4个选自  N、O和S(O)_p的杂原子并且被0-3个R^c1取代的5-14元杂环；R^c1在每一种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、  NO₂、NR^aR^a1、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)NR^aR^a1、  OC(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)O、S(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、  NR^aS(O)₂NR^aR^a1、OS(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、S(O)_pR^a2、CF₃和  CF₂CF₃；R^d在每一种情况下独立选自C_1-6烷基、OR^a、Cl、F、Br、I、＝O、-CN、  NO₂、NR^aR^a1、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)NR^aR^a1、  OC(O)NR^aR^a1、R^aNC(O)O、S(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、  NR^aS(O)₂NR^aR^a1、OS(O)₂NR^aR^a1、NR^aS(O)₂R^a2、S(O)_pR^a2、CF₃、  CF₂CF₃、C_3～10碳环和包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)_p的杂  原子的5-14元杂环；R⁵在每一种情况下选自被0-2个R^b取代的C_1-10烷基和被0-2个R^e取  代的C_1～8烷基；R^e在每一种情况下选自被0-2个R^b取代的苯基和被0-2个R^b取代的联  苯基；R⁶在每一种情况下选自苯基、萘基、C_1-10烷基-苯基-C_1-6烷基-、C_3-11  环烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-3烷  基-、C_2-10烷氧基羰基、C_3-6环烷基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧  基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯基氧基  羰基氧基-C_1-3烷基-、苯基羰基氧基-C_1-3烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基  羰基氧基-C_1-3烷基-、[5-(C₁-C₅烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基]甲  基、[5-(R^a)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮基]甲基、(5-芳基-1，3-二氧杂-环  戊烯-2-酮基)甲基、-C_1-10烷基-NR⁷R^7a、-CH(R⁸)OC(＝O)R⁹和  -CH(R⁸)OC(＝O)OR⁹；R⁷选自H和C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基-  C_1-6烷基-；R^7a选自H和C_1-10烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-和苯基-C_1-6  烷基-；R⁸选自H和C_1-4直链烷基；R⁹选自H、被1-2个R^f取代的C_1-8烷基、被1-2个R^f取代的C_3-8环烷  基和被0-2个R^b取代的苯基；R^f在每一种情况下选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-5烷氧基和被0-2个  R^b取代的苯基；p在每一种情况下选自0、1和2；r在每一种情况下选自0、1、2、3和4；和r¹在每一种情况下选自0、1、2、3和4。