[发明专利]喹唑啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中环A为苯基或者如在此定义的5－或6－元杂环；Z为－O－、－NH－或－S－；m为包括0－5在内的整数。R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1－3烷基、C1－3烷氧基、C1－3烷硫基或－NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1－3烷基)；R2为氢、羟基、卤代基、C1－3烷基、C1－3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；R3为羟基、卤代基、C1－3烷基、C1－3烷氧基、C1－3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；前提是当环A为5－或6－元杂环时，至少一个R3为羟基或卤代基；X1为－O－、－CH2－、－S－、－SO－、－SO2－、－NR7－、－NR7CO－、－CONR7－、－SO2NR7－或－NR7SO2－(其中R7为氢、C1－3烷基或C1－3烷氧基C2－3烷基)；R4选自在此定义的多种基团，包括：C2－5亚烷基、C2－5亚链烯基或C2－5亚炔基链，其中每个亚甲基(除α－碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1－4链烷酰氧基，前提是如在此定义。本发明也涉及包含式(I)化合物的药用组合物，涉及式(I)化合物在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的药物中的用途，并且涉及在需要这样治疗的温血动物中产生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法。所述化合物用于疾病状态例如癌症、类风湿性关节炎和牛皮癣。

主权项

1.一种式(I)化合物或其盐：[其中：环A为苯基或者5-或6-元杂环，所述杂环可为饱和的、部分饱和的或不饱和的且可为芳族或者非芳族的，并且包含1、2或3个选自O、N和S的环杂原子；Z为-O-、-NH-或-S-；m为包括0-5的整数；R1为氢、羟基、卤代基、硝基、三氟甲基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或-NR5R6(其中R5和R6，它们可为相同或不同的，为氢或C1-3烷基)；R2为氢、羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基；R3为羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；前提是当环A为5-或6-元杂环时，至少一个R3为羟基或卤代基；X1为-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-或-NR7SO2-，(其中R7为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；R4选自以下基团之一：1)-Y1X2COR8[其中-Y1-为C2-5亚烷基链，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是C2-5亚烷基链上存在至少1个且不多于3个取代基；X2为-O-或-NR9-(其中R9为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R8为C1-3烷基、-NR10R11或-OR12(其中R10、R11和R12，它们可为相同或不同的，为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)]；2)-Y2-X3R13[其中-Y2-为C2-5亚烷基、C3-5亚链烯基或C3-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在至少1个取代基且不多于3个取代基；X3为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如在此定义)和R13为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基可带有一个或两个选自氧代基、羟基、卤代基和C1-4烷氧基的取代基；3)-Y1-X6C1-5烷基R14[其中Y1如在此定义和X6为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如在此定义)和R14为C3-7环烷基或包含最多可达3个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元饱和的或部分饱和的杂环基，其中碳环或杂环基由一个或两个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基(其中C1-4烷基由1或2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、氰基、卤代基、氨基、硝基、吗啉代、C3-5环烷基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基)、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基氨磺酰基、N，N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R14为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-C1-3烷基氨磺酰基、N，N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如在此定义)]；4)-Y1-X4C1-5烷基X5R15[其中Y1如在此定义且X4和X5可相同或者不同，每个为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-SO2NR7-、-NR7SO2-或-NR7-(其中R7如上文定义和R15为氢或C1-3烷基)]；5)-Y1-O-C1-3烷基(其中Y1如在此定义)，前提是X1为-O-、-S-、-SO-或-SO2-；6)-Y2-R16{其中-Y2-如在此定义和R16为包含最多可达3个选自O、S和N的杂原子的饱和和部分饱和的3-7元杂环[其中杂环由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氨基、硝基且R14如在此定义)、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基-C2-4链烷酰氨基、N-C1-3烷基氨磺酰基、N，N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基和N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基，或者R16为吡啶酮基、苯基或者包含1-3个独立选自O、N和S的环杂原子的5或6-元芳族杂环基，其中吡啶酮基、苯基或杂环基由最多可达5个选自以下的取代基任选取代，包括：卤代基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、N-C1-3烷基氨磺酰基、N，N-二-[C1-3烷基]氨磺酰基、C1-3烷磺酰氨基、N-C1-3烷基-C1-3烷磺酰氨基、-CONR10R11和-NR10COR11(其中R10和R11如在此定义)]；7)-Y2-X6-R14(其中Y2、X6和R14如在此定义)；和8)-Y2-NR17R18[其中Y2如在此定义且R17和R18独立选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-3烷氧基C1-6烷基(其中R17或R18中的烷基由最多可达2个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基)]；9)-Y3-Ra(其中Y3为C1-5亚烷基、C2-5亚链烯基或C2-5亚炔基，其中每个亚甲基(除α-碳的亚甲基以外)由1个独立选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氨基和C1-4链烷酰氧基，前提是亚烷基、亚链烯基或亚炔基链上存在不多于3个取代基；Ra为C3-7环烷基，它可由1个选自以下的连接Y3的环碳上的取代基取代，包括：羟基、氨基和卤代基且另外由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：氧代基、羟基、卤代基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、N-N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基和C3-7环烷基(其中C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C3-7环烷基本身可由最多可达3个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基且R14如在此定义)]；前提是当：m为1-3的整数；R1为甲氧基；R2为氢；Z为-NH-；R3为卤代基或C1-3烷基；和X1为-O-时；则R4不选自以下三种基团之一：a)-C2-5烷基R19(其中R19为哌啶-4-基，它可带有一个或两个选自以下的取代基，包括：羟基、卤代基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；b)-C2-5链烯基R19(其中R19如在此定义)；c)-C2-5炔基R19(其中R19如在此定义)；其中在以上a)-c)基团上的任何亚烷基、亚链烯基或亚炔基链由一个或者更多个选自以下的取代基任选取代，包括：羟基、卤代基和氨基。