[发明专利]胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂

摘要

拮抗胰高血糖素对胰高血糖素受体作用的一类新化合物。由于它们的胰高血糖素受体拮抗作用，所述化合物可适于治疗和/或预防受益于胰高血糖素拮抗作用的任何疾病和病症例如高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、脂质代谢障碍和肥胖症。

主权项

1.通式(I)化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢或C1-6-烷基，A是-C(O)-、-CH(OR6)-或-CHF-，其中R6是氢或C1-6-烷基，Z是亚芳基或衍生自含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳环的二价基团，其可任选被1或2个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR9、-NR9R10和C1-6-烷基的R7和R8取代，其中R9和R10独立地为氢或C1-6-烷基，X是-(CH2)q-(CR12R13)r-(CH2)s-，或其中r是0或1，q和s独立地为0、1、2或3，R11、R12、R13和R14独立地为氢、C1-6-烷基或C3-8环烷基，D是或其中R15、R16、R17和R18独立地为·氢、卤素、-CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR21，-NR21R22，-SR21，-NR21S(O)2R22，-S(O)2NR21R22，-S(O)NR21R22，-S(O)R21，-S(O)2R21，-C(O)NR21R22，-OC(O)NR21R22，-NR21C(O)R22，-CH2C(O)NR21R22，-OCH2C(O)NR21R22-OC(O)R21，-C(O)R21或-C(O)OR21，或-C(O)OR21，·C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6炔基，所述基团可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22和C1-6-烷基的取代基取代，·C3-8环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基-C1-6-烷硫基、C3-8-环烷硫基、C3-8-环烷基-C2-6链烯基、C3-8环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-链烯基、C4-8-环烯基-C2-6炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-链烯基、杂环基-C2-6-炔基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-链烯基、芳基-C2-6炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C2-6-链烯基或杂芳基-C2-6-炔基，其中所述环部分可任选被一个或多个选自卤素、-C(O)OR21、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR21、-NR21R22和C1-6-烷基的取代基取代，其中R21和R22独立地为氢、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或芳基，或者当连接在同一氮原子上时，R21和R22与所述氮原子可一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或2个双键的3-8元杂环，或者当处于相邻位置时，R15-R18中的两个基团可一起形成桥基团-(CR23R24)a-O-(CR25R26)c-O-，其中a是0、1或2，c是1或2，R23、R24、R25和R26独立地为氢、C1-6-烷基或氟，R19和R20独立地为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基，E是或其中R27和R28独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C4-8-环烯基或芳基，其中所述芳基可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33和C1-6-烷基的取代基取代，其中R32和R33独立地为氢或C1-6-烷基，或者当连接在同一氮原子上时，R32和R33与所述氮原子可一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或2个双键的3-8元杂环，R29、R30和R31独立地为■氢、卤素、-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-SCF3，-OR34，-NR34R35，-SR34，-S(O)R34，-S(O)2R34，-C(O)NR34R35，-OC(O)NR34R35，-NR34C(O)R35，-OCH2C(O)NR34R35，-C(O)R34或-C(O)OR34，■C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基，所述基团可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR34、-NR34R35和C1-6-烷基的取代基取代，■C3-8-环烷基、C4-8-环烯基、杂环基、C3-8环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C2-6-链烯基、C3-8-环烷基-C2-6-炔基、C4-8-环烯基-C1-6-烷基、C4-8-环烯基-C2-6-链烯基、C4-8-环烯基-C2-6-炔基、杂环基-C1-6-烷基、杂环基-C2-6-链烯基、杂环基-C2-6-炔基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷基、芳基-C2-6-链烯基、芳基-C2-6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-6-烷基、杂芳基-C2-6-链烯基或杂芳基-C2-6-炔基，其中所述环部分可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR34、-NR34R35和C1-6-烷基的取代基取代，其中R34和R35独立地为氢、C1-6-烷基或芳基，或者当连接在同一氮原子上时，R34和R35与所述氮原子可一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或2个双键的3-8元杂环，或者当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时，R29、R30和R31当中的两个基团可一起形成基团-O-(CH2)t-CR36R37-(CH2)l-O-、-(CH2)t-CR36R37-(CH2)l-或-S-(CH2)t-CR36R37-(CH2)l-S-，其中t和l独立地为0、1、2、3、4或5，R36和R37独立地为氢或C1-6-烷基，以及通式(I)化合物的旋光或几何异构体或互变异构形式，包括这些异构体或互变异构形式的混合物，或它们的可药用盐。